紅細胞分布寬度與急性腦卒中關系研究進展

王盟綜述 劉力松審校

紅細胞分布寬度與急性腦卒中關系研究進展

王盟綜述 劉力松審校

紅細胞分布寬度；腦卒中，急性

腦卒中是全球重大的公共健康問題，在世界范圍內腦卒中是第二大常見死亡原因和第三大常見致殘原因。紅細胞分布寬度(erythrocyte hemoglobin distribution width, RDW)是體現紅細胞體積異質性的參數，數值越高，紅細胞體積的異質性越大。RDW被應用于臨床眾多急危重癥疾病(如慢性心力衰竭、肝臟疾病、晚期腎功能不全、肺栓塞等)的預后評估，但目前國內、外少有其與急性腦梗死預后及相關機制的研究，本文針對RDW與急性腦卒中的關系綜述如下。

1 RDW的概述

1.1 RDW的定義和功能 人體標準紅細胞的直徑是6～8 μm，厚度2 μm，體積約90 ml，表面積約為136 μm2，RDW的正常范圍是11%～14%，然而不同的疾病紅細胞大小變化不一，低于參考值水平的RDW沒有臨床意義，高水平的RDW體現了紅細胞間大小差異較大。

RDW通常與平均紅細胞體積一起被用于判定貧血原因，例如：在缺鐵性貧血中，RDW會高于正常；而在地中海貧血中，RDW在正常范圍；在紅細胞生成障礙、紅細胞破壞過多及輸血后RDW則會明顯升高。紅細胞的異質性越高，RDW的數值就會越高。導致紅細胞大小和外形變化的因素可以有以下幾種：如失血過多導致的未成熟紅細胞過早釋放入血液、鐮刀細胞性貧血導致的異常血紅蛋白，以及溶血和溶血性貧血[1～3]。大量的研究表明，高水平的RDW與多種疾病相關，因此這個參數或許可以成為一種反映生理障礙的新型、可靠的標記物。

基于目前各種的臨床研究，RDW可以看作是一種新型的心血管病危險標記物，高水平的RDW不僅與冠心病的死亡、非致命性心肌梗死、新發癥狀性心力衰竭風險明顯相關，同時也被應用于臨床眾多危重癥疾病(如慢性心力衰竭、肝臟疾病、晚期腎功能不全、肺栓塞等)的預后評估。

1.2 RDW與心血管 在過去的幾年里，大量的研究顯示，RDW越高，心肌梗死的風險就會相應的增加；同樣其也與新發收縮性心力衰竭呈正相關，RDW越高，那么患病風險也會越高[4]。

一些研究認為，RDW可作為機體炎性反應水平的一個標志，用來預測非冠心病和冠心病患者的心血管事件發生率和病死率[4,5]。RDW水平增高被證實是一項體現預后不良的指標，如在心力衰竭、心肌梗死及外周動脈血管疾病中[6～10]。在心臟血管性疾病中，RDW對急性冠狀動脈綜合征具有一定的診斷價值，進一步的ROC曲線分析結果顯示，RDW界值為14%時，診斷急性冠狀動脈綜合征的敏感性為79%，特異性為50%。即使在正常人群中，RDW升高與相關人群的全因病死率及不良事件發生率均呈正相關[11]。

1.3 RDW與外周動脈 Ye等[10]的研究發現RDW增高是外周動脈疾病患者死亡的預測因素，與該病患者死亡呈獨立相關，RDW每增長1%，全因死亡風險增加10%。Malandrino等[12]的研究分析了美國第3次國家健康和營養評估調查中2 497例成年糖尿病受試者，發現高水平的RDW與糖尿病大血管并發癥的發生獨立相關。Wen[13]的研究也表明，高血壓患者RDW增高與頸動脈粥樣硬化的發生相關。

2 RDW在腦卒中的作用

RDW還與許多其他臨床情況有關，包括年齡、貧血、營養缺乏、肝臟疾病、肺部疾病、腎臟疾病、遺傳性疾病及惡性腫瘤等。通過調整多種干擾因素，包括血紅蛋白水平、超敏C反應蛋白、白蛋白、NHISS評分、是否存在充血性心力衰竭及惡性腫瘤，結果表明：RDW增高是急性腦梗死預后的獨立危險因素[4]。

急性腦卒中病死率隨著RDW水平的增高而升高，但具體病理生理機制尚不完全清楚，考慮與炎性因子的釋放以及氧化應激有關。有研究甚至表明，RDW水平增高的腦卒中患者更易發生急性心肌梗死[5]。

2.1 炎性反應狀態 炎性因子在缺血性腦血管病發病中發揮雙向作用，不但具有神經損傷、神經毒性作用，還具有一定的神經保護作用。炎性反應能夠促進創傷部位的愈合，對維持生命狀態至關重要。研究發現，轉化生長因子-β和IL-10在缺血性腦損傷中起神經保護作用[6,7]。然而，過度炎性反應則會產生大量的活性氧和炎性因子，從而引起一系列病理生理變化。

RDW增高可能反映一種潛在的炎性反應狀態，導致臨床預后不良的同時損害了紅細胞的成熟[8]。炎性反應通過削弱鐵代謝、抑制促紅細胞生成素的生成和縮短紅細胞的壽命來使RDW增高[9，10]。腦出血作為腦卒中的一類，其發病率與病死率占腦卒中的10%～15%，目前還沒有效措施改善其功能預后，越來越多的證據表明炎性反應是導致腦出血繼發腦損傷的關鍵因素。血腫成分引發的炎性反應信號通過激活小膠質細胞，隨后釋放促炎因子和趨化因子吸引周圍炎性反應滲透，危險相關分子模式如高遷徙率族蛋白1從受損或死亡的細胞釋放，引起出血的晚期炎性反應，目前臨床上已經確定的炎性反應信號途徑包括：小膠質細胞的激活、白細胞滲透、tool樣受體的激活和危險相關分子模式的調節[11]。

許多研究表明，促炎細胞因子抑制促紅細胞生成素的基因表達，抑制紅系祖細胞的增殖，從而降低促紅細胞生成素受體的表達，降低紅細胞的壽命[10]。炎性因子如白介素-6、腫瘤壞死因子、C-反應蛋白也可能與RDW的升高有關[12～14]。另外高水平的RDW可能降低了紅細胞生成的條件，使紅細胞破碎升高，包括增加其脆性。RDW增高可能反映了一種潛在的炎性反應狀態，而炎性反應可以縮短紅細胞的生存時間以及影響鐵代謝[9-10]。

2.2 氧化應激 除了炎性反應，氧化應激也可能在紅細胞異質性方面起到重要作用。氧化應激反應主要表現為活性氧族物質生成過多及自由基清除能力的下降，大量自由基生成，進而導致組織損傷[15]。采用經典的雙側頸動脈永久性結扎法模擬慢性腦缺血的病理過程，發現慢性腦缺血大鼠模型的水迷宮試驗潛伏期明顯延長，活性氧水平顯著增高[16]。活性氧主要來源于線粒體，因而線粒體的功能異常在氧化應激反應中起著重要作用。線粒體對缺血缺氧極為敏感，缺血可使組織細胞不能獲取足夠的氧氣，線粒體不能有效地進行氧化磷酸化等正常生理功能[17]。

氧化應激會導致紅細胞膜破壞和紅細胞脆性增加，從而降低紅細胞生成和縮短紅細胞的壽命，導致RDW升高。氧化應激通過誘導紅細胞與內皮細胞黏附和降低紅細胞的變形能力，從而提高血管阻力[18]。數據分析顯示:抗氧化劑因子減少，如類胡蘿卜素、金屬硒元素、維生素E,與RDW的增高有關，即便調整抗氧化水平，也不能減少RDW與致死率的關系[19]。

2.3 紅細胞凝集 高水平的RDW促進紅細胞凝集，機制尚不清楚，考慮與紅細胞凝集和纖溶過程有關[20，21]。紅細胞結構和功能的改變損害了血流動力學，進而導致了血管閉塞[22,23]。紅細胞聚集能力增加、變形能力下降可以導致許多循環系統疾病如：心肌梗死、炎性反應、腦卒中[22，24]，這些血液流變學的改變也會在缺血組織的毛細血管中干擾微循環。紅細胞的變形能力一直以來都被認為是決定紅細胞生存和血管阻力的一個假說[22,24]。磷脂酰絲氨酸在結構異常的紅細胞高度表達，與紅細胞內皮相黏附[25]。磷脂酰絲氨酸不僅僅是促凝因子，而且也是被吞噬的靶分子。這種高凝狀態和極易被吞噬的狀態導致紅細胞壽命變短，與此同時刺激紅細胞的生成，從而使RDW水平增高。同樣，碎裂的紅細胞微粒也會成為促凝分子[26，27]。

3 RDW與腦卒中的臨床研究

一項研究表明腦卒中患者與非腦卒中患者相比，血液RDW水平前者高于后者(13.7% vs. 13.2%,P<0.01)，在急性腦卒中患者中，死亡者也較存活者RDW水平要高(13.9% vs. 13.4%,P<0.01)[28]。因此推測高水平RDW不僅與腦卒中的發生有關，也可能與急性腦卒中患者的病死率有關。

Kim等[14]通過對847例7 d內出現癥狀的首次急性腦梗死患者進行研究發現,RDW不僅與改良Rankin量表評分>2分的患者預后不良相關，并且也與急性腦卒中患者發病后3個月的病死率以及1年生存率相關。多元Logistic回歸分析顯示，急性腦卒中患者的RDW與發病后3個月的功能預后和病死率獨立相關。總之，RDW或許可以作為預測急性腦梗死患者遠期預后的一項生物標記物指標。

張晨光等[29]發現，與急性期比較，腦梗死組患者恢復期紅細胞計數、平均血小板體積均明顯降低(P<0.05)，其余指標基本相似(P>0.05)。急性腦梗死患者存在著血液流變學指標的普遍異常，提示血液流變學及血細胞參數異常可能與腦梗死的發生有關。RDW作為血常規組成的一部分，也為其成為急性腦梗死患者預測風險的生物標記提供了一定的理論基礎。

有研究表明，RDW可以作為心、腦血管疾病選擇性人群和非選擇性人群預后的預測因子[30]，Patel等[31]研究在年齡大于45歲的普通人中RDW與致死率呈正相關，盡管45～64歲的事件發生率要比65歲以上的事件發生率要少，但是在2個年齡組中，冠心病、癌癥以及其他原因死亡風險的最高與最低四分位計數中前者明顯高于后者。

4 總結與展望

RDW作為血常規的一項指標，監測方法方便、快捷，正逐漸成為一項預測疾病轉歸的生物學標記物應用于臨床，其與心血管疾病危險因素和病理生理狀態的關系還有待進一步研究。未來需進一步研究RDW對風險評估的臨床效用，同時明確其與年齡相關疾病，如認知障礙、生理缺陷等疾病的關系；開展針對低年齡腦卒中患者的臨床研究，探究RDW對低年齡腦卒中患者預后的影響，以及此年齡階層RDW與致死率是否隨著年齡增長而增高；同時就急性腦卒中進行明確分型，進一步研究RDW與各型急性腦卒中的相關性。

可以看到，臨床上應用RDW初步判斷疾病預后具有實用性。另外，時間窗是臨床治療所關注的重點，如何更早、更快的降低患者死亡風險，挽救生命已經成為了臨床實踐的重點。隨著對RDW臨床意義的深入研究，可能促進其更快、更廣泛地應用于臨床，包括心、腦血管病甚至更多領域。

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《疑難病雜志》述評欄目征稿

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100053 首都醫科大學附屬宣武醫院心血管內科

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10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.036

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