曲美他嗪治療尿毒癥合并慢性充血性心力衰竭患者40例療效觀察

蔣先洪，羅華麗

（重慶醫科大學附屬永川醫院腎病風濕科，重慶永川402160）

慢性充血性心力衰竭是尿毒癥血液透析患者最常見的并發癥和最主要的死亡原因之一。目前，除了血管緊張素轉化酶抑制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑對這類患者有效外，尚無更多的比較有效的藥物。曲美他嗪（trimetazidine）是一種具有心肌細胞保護作用的代謝類藥物。既往研究表明曲美他嗪可以通過降低脂肪酸氧化、防止酸中毒和鈣離子超載、增加三磷酸腺苷（ATP）供氧，以提高心肌細胞收縮力，防止心肌細胞損傷［1］。目前，曲美他嗪已廣泛應用于冠心病、心力衰竭［2-4］、糖尿病性心肌病的治療［5］，較少用于治療尿毒癥性心肌病的報道［6］。本研究旨在評價尿毒癥合并慢性充血性心力衰竭的患者在常規治療的基礎上加用曲美他嗪治療，6個月后評價其療效及安全性。

1 資料與方法

1．1 一般資料 80例患者均為2011年4月至2012年4月在本院行尿毒癥透析的患者，其中，男38例，女42例，年齡20～78歲，平均（41．31±10．72）歲。原發病為慢性腎小球腎炎41例，糖尿病腎病15例，梗阻性腎病9例，系統性紅斑狼瘡4例，多囊腎2例，慢性腎盂腎炎2例，其他7例。將患者隨機分為研究組和對照組。研究組40例，其中，男23例，女17例；年齡21～71歲，平均（41．52±9．73）歲；心功能分級：Ⅱ級17例，Ⅲ級15例，Ⅳ級8例；血紅蛋白平均值（105．40±10．21）g／L，透析后2 d血肌酐平均值（650．12±89．34）μmol／L。對照組40例，其中，男22例，女18例；年齡20～69歲，平均（41．84±9．41）歲；心功能分級：Ⅱ級16例，Ⅲ級17例，Ⅳ級7例；血紅蛋白平均值（104．41±10．95）g／L，透析后2 d血肌酐平均值（648．32±93．12）μmol／L。兩組患者在性別、年齡、病程、心功能分級、血紅蛋白、血肌酐值以及原發病等方面比較差異無統計學意義（P＞0．05）。所有患者均為美國紐約心臟協會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級，心臟彩超左心室射血分數（LVEF）≤40%，所有患者血壓控制在140／90 mm Hg以下，血紅蛋白大于100 g／L。

1．2 排除標準 1年以內無法控制的高血壓（收縮壓大于180 mm Hg或舒張壓大于150 mm Hg）和（或）血紅蛋白經積極治療后仍持續低于90 g／L。6個月內有卒中或短暫腦缺血發作病史，6個月內經皮腔內冠狀動脈成形術者；各種感染性疾病、腫瘤患者。

1．3 試驗設計 兩組患者透析條件相同，均用1．4 m2聚砜膜低通透析器，平均透析3次／周、每次4 h，透析液流量500 mL／min，血流量180～260 mL／min，Kt V值大于1．2，透析間期體質量增加小于3 kg，每次透析后無明顯水腫，透析器不重復使用，采用碳酸透析液；常規藥物治療有降血壓、β-受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，使用促紅細胞生成素、蔗糖鐵等治療。不使用正性肌力藥物如洋地黃類藥物和非洋地黃類正性肌力藥物及參麥等。研究組在此基礎上加用曲美他嗪（北京萬生藥業公司）20 mg／次，3次／d，于餐前口服，6個月為一療程。入選前、后6個月80例入選患者均經病史、查體、心功能評定、心電圖、實驗室檢查（血尿常規、肝腎功能、電解質、血糖、血脂）及超聲心動圖檢查。超聲心動圖儀器為Hewlett-Pacard 5500型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率1．8／3．6 MHz，患者取平臥位或左側臥位，行常規超聲心動圖檢查。M型超聲心動圖測量左室舒張末期容積（EDV）、左室收縮末期容積（ESV）、LVEF。脈沖多普勒超聲測量二尖瓣口舒張早期和舒張晚期血流峰值，計算E／A值。每次患者測量3次取其平均值，詳細觀察和記錄兩組患者治療前、后的心臟功能改善情況及超聲心動圖測定情況。

1．4 療效判定 按NYHA心功能分級標準，顯效：心功能進步2級或達到1級，癥狀、體征基本消失。有效：心功能進步1級，癥狀、體征有所改善。無效：心功能無明顯改變或加重或死亡。

1．5 統計學處理 試驗數據分析采用SAS8．2軟件包進行。正態分布變量的比較采用配對t檢驗；非正態分布連續性變量和分類變量的比較采用符號等級s檢驗；二分變量采用Mc-Nemarχ2檢驗，以P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結 果

2．1 兩組患者治療后心功能療效比較 見表1。

表1 兩組患者療效比較［n（%）］

2．2 兩組患者治療前、后LVEF、EDV、ESV、E／A比較 具體情況見表2。

表2 兩組患者治療前、后LVEF、EDV、ESV、E／A比較（±s）

表2 兩組患者治療前、后LVEF、EDV、ESV、E／A比較（±s）

＊：P＜0．05，與治療前比較；＃：P＜0．05，與對照組治療后比較。

組別 n 時間 LVEF（%） EDV（mL） ESV（mL） E／A值研究組 40治療前32．5±7．0 163．0±19．8 94．1±17．8 0．8±0．1治療后 41．5±7．0＊＃ 129．2±17．8＊＃ 70．2±10．2＊＃ 0．8±0．3＊＃對照組 40治療前 33．3±7．0 161．0±21．3 94．9±16．9 0．7±0．2治療后36．5±7．0 158．7±18．6 87．5±13．9 0．8±0．4

2．3 兩組患者治療前、后6 min步行距離比較 見表3。

表3 兩組患者治療前、后6 min步行距離比較［±s，m］

表3 兩組患者治療前、后6 min步行距離比較［±s，m］

＊：P＜0．05，與治療前比較；＃：P＜0．05，與對照組治療后比較。

組別 n 治療前 治療后研究組 40 195±20 252±21＊＃對照組 40 198±21 225±19

2．4 藥物不良反應 所有患者均可耐受曲美他嗪60 mg／d，未發現不良事件發生。兩組患者均完成實驗，無死亡和退出病例。治療前、后兩組患者血壓、心率比較差異無統計學意義（P＞0．05），實驗室檢查（血尿常規、肝腎功能、電解質、血糖、血脂）未出現異常改變。

3 討 論

3．1 曲美他嗪的藥理作用機制 曲美他嗪是一種新型的具有獨特作用機制的抗心肌缺血藥物［7］。其細胞保護作用是通過直接抑制線粒體長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶（3-KAT）獲得［8］，使心肌能量代謝由脂肪酸代謝轉移為葡萄糖氧化。體外實驗證實曲美他嗪能夠迅速恢復細胞膜磷脂合成、減輕細胞內酸中毒和鈣離子的超載［9］。曲美他嗪使細胞內環境平衡、保持心臟電傳導和機械功能及限制細胞溶解，這些均歸于對能量代謝的保護作用［10］。曲美他嗪發揮了基于優化線粒體能量代謝的心肌保護作用。徐靜等［11］報道了曲美他嗪對缺氧／復氧誘導的大鼠肥大心肌細胞凋亡有抑制作用，從而保護心臟的缺血再灌注損傷。國內文獻報道曲美他嗪降低血漿腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平，可改善慢性腎衰竭大鼠左心室重塑［12］。曲美他嗪可以明顯改善缺血性心力衰竭大鼠心臟功能，且早期應用效果更加明顯［13］。

3．2 曲美他嗪對治療尿毒癥合并慢性充血性心力衰竭患者療效及安全性分析 心力衰竭是尿毒癥透析患者首位死亡原因，心肌間質纖維化是尿毒癥心肌病的病理基礎。在尿毒癥鼠中，也觀察到其心肌間質增多、間質細胞和核容量增多［14］，心肌細胞肥大。曲美他嗪可能是增加了尿毒癥心功能不全患者心肌的能量供給、減輕細胞內酸中毒和鈣離子超載而減輕心肌纖維化和心肌細胞肥大，增加心肌細胞收縮力，改善心功能。本研究證實尿毒癥合并慢性充血性心力衰竭的患者在常規治療基礎上加用曲美他嗪治療，能有效改善臨床癥狀，提高LVEF，減少EDV、ESV，提高E／A值。兩組患者監測的臨床生化指標、心率均無顯著差異，證明曲美他嗪治療尿毒癥合并慢性充血性心力衰竭是安全的。

綜上所述，曲美他嗪治療尿毒癥合并慢性充血性心力衰竭患者有效安全，值得進一步推廣應用。

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