Meta分析：二甲雙胍對非酒精性脂肪性肝病的療效

姚巧玲，劉 暢，姜 政

（重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科，重慶400016）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）近年來發病率日益上升，其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關肝硬化和肝細胞癌［1］。飲食及運動治療是基石，但目前尚無理想的治療藥物。眾多研究者就二甲雙胍對NAFLD是否有療效進行了一系列的動物實驗和臨床研究。

NAFLD是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝臟損傷，其病理學改變與酒精性肝病（ALD）相似，但患者無過量飲酒史［1］。隨著經濟的不斷發展，人們生活水平及生活方式的改變，肥胖及糖尿病的發病率增加，NAFLD已成為近年來在國內外發病率均有上升的慢性肝臟疾病［2］。NAFL在脂質過氧化和細胞因子的參與下，促使其進一步發展為NASH、肝纖維化和肝硬化。NAFLD的發病機制尚未完全明確。有研究表明，肥胖、IR、血脂異常、糖代謝異常、高血壓是NAFLD發病的危險因素，肝臟脂質代謝障礙、IR、細胞因子作用、肝細胞色素p450（CYP2E1、CYP4 A）表達增加、氧化應激、脂質過氧化、免疫反應、遺傳因素等多種相關因素均參與發病。因此，改善IR、調整糖脂代謝平衡可作為防治NAFLD發生、發展的重要措施。

二甲雙胍為一種胰島素增敏劑，可通過增加外周胰島素與胰島素受體的結合，增加血糖的清除作用，改善胰島素敏感性［3-8，12-24］；其引起的胃腸道不適可減少肥胖患者的攝食量，減輕體質量［9-10］。多個臨床研究均顯示［11-19］，二甲雙胍可以改善NAFLD患者的肝酶水平。且研究［16］證實二甲雙胍可參與脂質代謝，調節脂肪激素和脂肪因子在肝臟中的表達。本研究則是通過增加樣本量，以既往研究者進行的有關二甲雙胍治療NAFLD相關的臨床隨機對照試驗為基礎，進一步來分析評價二甲雙胍對NAFLD患者的療效。

1 資料與方法

1．1 文獻納入標準 （1）隨機對照臨床試驗；（2）診斷標準符合NAFLD標準［1-2］：通過腹部B超或病理學活檢證實；（3）治療時間大于或等于8周；（4）對相關數據（ALT、AST、TC、TG、BMI、HOMA-IR）進行了統計學分析；（5）合并／不合并糖尿病；（6）可搜索到論文全文；（7）治療組為二甲雙胍（有具體的服藥劑量），伴有或不伴有生活方式干預；對照組為生活方式干預／安慰劑／維生素／保肝藥。

1．2 文獻排除標準 （1）可疑的或已經證實為乙型／丙型病毒性肝炎；（2）自身免疫性、藥物性肝病或肝損害；（3）飲酒量：男性大于140 g／周，女性大于70 g／周；（4）合并其他系統不穩定的疾病；（5）妊娠及哺乳期婦女均未入選。

1．3 文獻檢索策略 通過計算機檢索的方式，在pub med數據庫、維普數據庫、萬方數據庫、中國知網數據庫（CNKI）、ovid數據庫、the Cochrane librar y、FMJS數據庫中對發表時間為2004～2012年的文章進行檢索。檢索的關鍵詞包括：中文檢索詞：二甲雙胍，非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪性肝炎，治療，臨床實驗；英文檢索詞：metfor min，NAFLD，NASH，treat ment，clinic trial。

1．4 納入文獻篩選及數據提取 由研究者1對符合入選要求的文獻進行篩選，最終有13篇文獻入選［12-24］。由研究者1和研究者2對入選文獻進行閱讀，提取相關的研究數據：（1）文獻作者，發表時間，樣本量大小；（2）對照組和實驗組人數，二甲雙胍劑量，服藥頻次，用藥時間；（3）各文獻中ALT、AST、TC、TG、BMI、HOMA-IR的統計學數據。并制定統計學方法，統計學數據。由研究者3對文獻納入、統計學方法的選取及分析進行核實及校對。

1．5 入選文獻的質量評估 主要內容：（1）隨機分配方法是否合理充分；（2）分配隱藏是否合理充分；（3）盲法是否采用；（4）是否合理描述了失訪和退出情況。應用Jadad評分［11］對入選文獻進行評分，1～2分為低質量文章，3～5分為高質量文章。其中，高質量文章有4篇，低質量文章有9篇（表1）。

1．6 統計學處理 采用Review manager5．0軟件進行統計學分析，實驗組與對照組數據以±s表示。通過加權均差（weight mean difference，WMD）進行結局變量比較。異質性分析采用I2來表示，當I2＜50%，則表示存在同質性，則采用固定效應模型分析；I2＞50%，存在異質性，需采用隨機效應模型分析，以P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結 果

2．1 檢索文獻的特點 通過計算機檢索到243篇文章，閱讀文章標題后去除202篇文章，通過去除重復的、無摘要、缺乏統計學數據的文章，最終有13篇文章入選。本研究共納入隨機對照臨床實驗13個，其中有2篇文章［13，16］進行了肝臟活檢，2篇［14，16］為雙盲試驗，英文論文5篇，中文論文8篇。研究中包括的NAFLD患者人數為972例。文獻發表時間為2004～2012年。

2．2 二甲雙胍對ALT、AST水平的統計學數據結果 有12篇文章提供了有關實驗組和對照組的ALT、AST數據［12-15，17-24］。異質性分析分別為I2＝97%，I2＝94%，表明各研究之間存在異質性，故采用隨機效應模型進行分析，其WMD值分別為-22．72 U／L（95%CI：-31．66～-13．79，P＜0．000 01），-10．99 U／L（95%CI：-16．04～-5．95，P＜0．000 1）。通過統計學分析結果顯示，二甲雙胍可以改善NAFLD患者的ALT及AST水平。見圖1、2。

圖1 二甲雙胍對ALT水平的影響

圖2 二甲雙胍對AST水平的影響

2．3 二甲雙胍對TC、TG水平的統計學數據結果 11篇文章提供了TC的研 究 數 據［12-19，21-23］，13篇 文 章［12-24］均 提 供 了TG的研究數據。已將其中的計量單位統一為mmol／L。總膽固醇（TC）：100 mg／d L＝2．6 mmol／L；三酰甘油（TG）：88．5 mg／dl＝1 mmol／L。結果顯示，其異質性分別為I2＝93%，I2＝88%，故存在異質性，采用隨機效應模型進行分析。WMD值分別為-0．59 mmol／L（95%CI：-1．08～-0．10，P＝0．02），-0．48 mmol／L（95%CI：-0．70～-0．26，P＜0．000 1），如圖3、4。統計學結果顯示：二甲雙胍對于TC及TG水平的影響存在統計學意義（P＜0．05），表明二甲雙胍可以明顯改善NAFLD患者的血脂水平。

圖3 二甲雙胍對TC水平的影響

圖4 二甲雙胍對TG水平的影響

2．4 二甲雙胍對體質量指數（BMI）的影響 有8篇文章［12-13，15-16，18，20-22］提供了異質性 分 析I2＝88%，各 研 究 間 存 在異質性，采用隨機效應模型分析，WMD值為-1．54 kg／m2（95%CI：-3．22～0．15，P＝0．07），如圖5所示。統計學結果顯示二甲雙胍不能明顯改善NAFLD患者的BMI。

2．5 二甲雙胍對胰島素抵抗性的影響 以穩態胰島素評價指數（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）來評估胰島素抵抗性。HOMA-IR＝空腹胰島素水平（國 際 單 位／L）×空 腹 血 糖（mmol／L）／22．5。有10篇 文章［12-16，17-19，21-22］均提供了HOMA-IR的數據，其I2＝87%，表明各個研究間存在異質性，采用隨機效應模型分析。其WMD值為-0．62（95%CI：-0．94～-0．30，P＝0．000 2），P＝0．000 2，故表明二甲雙胍能明顯降低胰島素抵抗性，如圖6。

圖5 二甲雙胍對BMI水平的影響

圖6 二甲雙胍對HOMA-IR水平的影響

2．6 二甲雙胍的不良反應及安全性統計 二甲雙胍的不良反應包括：惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、口中有金屬味、乏力、疲倦、體質量減輕、頭暈、皮疹、乳酸酸中毒等。許莉［19］對二甲雙胍的不良反應進行了統計學分析，χ2＝0．443，P＝0．505，差異無統計學意義。由于對二甲雙胍所致的不良反應的數據較少，故未進行相關Meta分析。

3 討 論

大量文獻表明，NAFLD與代謝綜合征密切相關，已知肥胖、糖尿病，高脂血癥和高血壓均是NAFLD的危險因素，而這些危險因素的基礎病理生理機制是胰島素抵抗。超過90%的NAFLD患者存在胰島素抵抗［25］。故改善胰島素抵抗是治療NAFLD的重要措施。

本Meta分析結果顯示，短期（8周至6個月）、小劑量（0．75～3．00 g／d）的二甲雙胍可以改善NAFLD患者的ALT、AST、TC、TG水平，并能夠明顯改善胰島素抵抗性。表明二甲雙胍對于NAFLD具有一定的治療作用。但是，對于BMI水平的影響還有待進一步研究。且該Meta分析的局限性在于樣本數量仍較小，且沒有對肝臟組織學特性（如脂肪變性評分、壞死炎性改變分級、纖維化評分等）進行系統性分析，主要原因在于僅有2篇文章進行了肝臟活檢，樣本數量較小。盡管有動物實驗［26］顯示二甲雙胍可逆轉肝腫大、脂肪變性和降低轉氨酶水平，亦有動物實驗［27］從基因學角度顯示二甲雙胍可減輕肝脂肪變，改善肝臟炎癥損傷和纖維化程度。從一項臨床薈萃分析［28］結果顯示，二甲雙胍聯合飲食控制對NAFLD患者肝臟組織學的改善作用并不優于單純飲食控制，并不能明顯降低肝臟炎癥評分和肝臟纖維化評分，標準均差（SMD）分別為-0．08（95%CI：-0．51～0．35，P＝0．71）和-0．32（95%CI：-0．75～0．11，P＝0．14）。故二甲雙胍對于NAFLD患者的療效有待進一步的更大樣本量、隨機對照、雙盲、進行了肝組織活檢的臨床試驗來驗證。

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