葉酸聯合甲鈷胺對腦小血管病合并高同型半胱氨酸血癥患者認知功能的影響＊

傅朝暉，吳 娟，陳登容

（重慶市第三人民醫院老年科 400014）

血管性輕度認知障礙（vascular mild cognitive impairment，VMCI）是血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的早期階段，也是早期干預治療、延緩病程、改善預后的重要時期［1］。腦小血管病（cerebral small vessel disease，SVD）是VCI的重要原因，大量研究證實高同型半胱氨酸血癥（Hyper homocysteine，Hcy）是SVD的獨立危險因素，并與認知障礙程度密切相關［2］。Hcy可通過神經毒性及對血管的損害導致認知功能障礙的發生、發展。在VCI各種危險因素中，Hcy是可以有效干預的一種。本研究以SVD所致V MCI的患者為研究對象，通過干預其血漿Hcy水平，觀察糾正Hcy對VMCI的意義，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 參照我國《血管性認知障礙診治指南》及Marta推薦的標準［1，3］，選擇2011年3月至2012年9月本科就診的SVD所致VMCI患者84例，入選患者同時合并Hcy，其中男47例，女37例。所有入選病例均征得患者本人或者家屬同意并簽署知情同意書。入選者均完成頭顱磁共振成像（MRI）（T1 WI、T2 WI、FLAIR），證實皮質下白質、基底節區多發腔隙性腦梗死和（或）廣泛白質病變。神經心理學測評采用蒙特利爾認知評估量表（Mo CA）、臨床癡呆程度量表（CDR）、日常生活能力量表（ADL）、Ha milton抑郁量表，患者干預治療前后均采用阿爾茨海默病評價量表-認知分量表（ADAS-cog）進行認知測評。納入標準：（1）年齡大于或等于55歲，中學以上文化程度；（2）主訴或知情者報告有認知障礙；（3）Mo CA總分小于26分，ADL正常或輕度損害（14～22分），CDR評分0．5分，Hamilton抑郁量表評分小于7分；（4）頭顱MRI證實皮質下白質、基底節區多發腔隙性腦梗死和（或）廣泛白質病變；（5）血漿Hcy水平大于或等于15．4μmol／L。排除標準：（1）有明確病因如炎癥、腫瘤、中毒所致白質病變；（2）皮質或皮質下混合病灶、皮質下非腔隙性梗死病灶、出血性病灶；（3）有明確的其他病因所致認知障礙如阿爾茨海默病、帕金森病、正常顱壓腦積水；（4）乙醇或藥物依賴者，合并嚴重心、肝、腎、造血系統及甲狀腺疾病者；（5）服用改善認知及抗抑郁和抗精神病藥物，2周內使用過葉酸、維生素B6、維生素B12的患者；（6）有明顯影響認知測試的視力、聽力障礙者。詳細詢問入選者的病史，記錄年齡、文化程度、吸煙、飲酒史，進行血液生化檢查，包括常規檢查及葉酸、維生素B12水平檢測（采用化學發光免疫分析法）。按是否接受葉酸、甲鈷胺干預治療，V MCI患者隨機分為聯合治療組與常規治療組，每組42例。兩組患者在性別、年齡、文化程度、吸煙、飲酒比例、Mo CA評分、ADAS-cog評分方面比較差異無統計學意義（P＞0．05），見表1。

表1 兩組患者的基線資料

1．2 干預方法 兩組V MCI患者根據基礎疾病，均接受常規治療，聯合治療組在此基礎上加用葉酸（天津力生制藥股份有限公司生產，國藥準字H12020215）5 mg，每天3次，甲鈷胺（蘇州衛材藥業有限公司，國藥準字H20030812）500μg，每天3次，療程6個月，分別于治療后3、6個月再次測定兩組患者血漿Hcy、葉酸、維生素B12水平及ADAS-cog評分。

1．3 統計學處理 采用SPSS13．0統計軟件進行分析。計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用單因素方差分析。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結 果

2．1 兩組治療前后血漿Hcy、葉酸、維生素B12水平變化情況 常規治療組治療后血漿Hcy、葉酸、維生素B12水平與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0．05）。聯合治療組血漿Hcy隨時間增加逐漸降低，而葉酸、維生素B12水平逐漸上升，治療3、6個月后，血漿Hcy、葉酸、維生素B12水平與治療前及常規治療組同時點比較差異均有統計學意義（P＜0．01），見表2。

表2 兩組治療前后血漿Hcy、葉酸、維生素B12 水平比較（±s，n＝42）

表2 兩組治療前后血漿Hcy、葉酸、維生素B12 水平比較（±s，n＝42）

a：P＜0．05，與同組治療前比較；b：P＜0．05，與對照組同時間點比較。

組別 Hcy（μmol／L）葉酸（n mol／L）維生素B12（p mol／L）常規治療組 治療前 26．07±2．14 13．60±2．23 280．65±86．47 治療3個月25．93±3．78 12．92±2．16 261．14±68．05 治療6個月25．14±5．69 13．30±2．15 307．99±62．27聯合治療組 治療前 26．30±2．44 14．56±2．17 266．56±85．75 治療3個月15．61±2．79ab 19．21±3．29 ab 312．31±67．45ab 治療6個月12．29±2．85 ab 22．84±4．31 ab 385．27±88．76 ab

2．2 兩組治療前后ADAS-cog評分變化情況 兩組治療前ADAS-cog評分比較差異無統計學意義（P＞0．05）。經葉酸、甲鈷胺干預治療后，聯合治療組ADAS-cog評分較治療前有所降低，3個月時組內比較差異無統計學意義（P＞0．05），6個月時組內比較差異有統計學意義（P＜0．05）。常規治療組ADAS-cog評分較治療前有所升高，3、6個月時組內比較差異均無統計學意義（P＞0．05）。聯合治療組與常規治療組ADAS-cog評分3個月差異無統計學意義（P＞0．05），治療6個月時，差別有統計學意義（P＜0．05），見表3。

表3 兩組治療前后ADAS-cog評分比較（±s，分）

表3 兩組治療前后ADAS-cog評分比較（±s，分）

a：P＜0．05，與同組治療前比較；b：P＜0．05，與對照組同時間點比較。

組別 n 治療前 治療后3個月 治療后6個月常規治療組42 15．05±3．14 15．69±2．60 16．31±2．36聯合治療組42 14．60±2．69 14．29±2．62 10．83±3．17 ab

3 討 論

SVD是指顱內小血管病變引起的疾病，包括腦小動脈、微動脈、毛細血管及小靜脈。SVD起病隱匿，發病率高，其導致的認知功能障礙進展緩慢，影像學特點相對一致，多損害執行功能、注意力、記憶力、日常生活能力等，其中以執行功能損害最突出，是VCI的重要亞型，日益受到臨床醫師的重視。VMCI被認為是VCI的前期階段，在VMCI階段及早診斷與干預意義重大［4-5］。鑒于本研究篩選人群為早期的V MCI患者，作者選用了對VMCI更敏感，同時涵蓋了執行功能、空間功能測評項目的Mo CA來作為入選人群的篩查量表［6］。同時，患者存在多認知域損害，包括記憶損害，早期即可出現，應對V MCI進行全面的神經心理學評估［7］，結合本研究有藥物干預前后的比較，選擇ADAS-cog對VMCI患者干預前后進行評估。

SVD的危險因素包括高齡、高血壓、糖尿病、Hcy等，其中對Hcy的作用近年有了深入的研究。Hcy是體內蛋氨酸循環脫甲基后產生的一種含巰基的氨基酸，參與體內的能量代謝和多種甲基化反應，大量臨床流行病學和實驗室研究表明，Hcy是腦血管病的獨立危險因素，也是認知功能障礙的危險因素［8］。Wright等［9］對血漿Hcy水平與腦白質疏松的相關性研究證明Hcy是白質損害的危險因素，與白質病變程度相關；Ravaglia等［10］測試了62例健康老年人簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）、語言能力、血漿Hcy、葉酸以及維生素B12水平，發現Hcy水平與葉酸、維生素B12及MMSE呈負相關，Hcy水平升高與語言能力下降相關，提示Hcy是早期認知功能障礙的標志。Hcy對認知功能影響的機制尚不完全清楚，目前認為其對大腦的作用分為血管作用和神經毒性兩大類，Hcy影響脂質代謝、損傷血管內皮及凝血系統，從而引發血管性損害；Hcy可引起鈣超載及氧自由基的產生從而具有神經毒性，引起或促進認知功能障礙的發生、發展。

作者推測對Hcy進行藥物干預可能會改善SVD患者認知功能或延緩其發展。葉酸、維生素B12是Hcy代謝的重要輔酶，補充葉酸、維生素B12可顯著降低Hcy水平，Hcy是SVD危險因素中，可以通過營養素的補充進行有效干預的一個因素［11-12］。本研究中，VMCI合并Hcy患者聯合葉酸和甲鈷胺干預治療后，血漿葉酸、維生素B12水平上升，Hcy水平明顯下降，證實通過營養素的補充可以降低血漿Hcy水平。進一步的神經心理測試顯示，葉酸聯合甲鈷胺干預治療6個月后患者認知功能明顯改善。本研究結果同丁建平等［13］的研究結果一致，提示通過葉酸聯合甲鈷胺干預治療Hcy改善VMCI患者認知功能，對防治VMCI患者發展為血管性癡呆可能有一定作用。

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