三氧化二砷與化療分別聯合全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病的臨床療效研究＊

萬 佳，秦大兵，陳潔平

（第三軍醫大學西南醫院血液病科，重慶400038）

急性早幼粒白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一類急性髓細胞白血病的特殊類型，近20年來APL的治療發生了巨大的變化。在維甲酸及亞砷酸應用于臨床以前，APL治療主要以聯合化療為主，患者彌散性血管內凝血（DIC）發生率、初治病死率高，初治完全緩解率（CR）僅在50%左右［1］。全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）與砷劑通過針對與PML／RARα的特異靶向誘導，結合引起核共抑制因子／組蛋白-去乙酰基復合物分離，從而重新誘導髓系細胞分化，引起受半胱氨酸蛋白酶介導的PML／RARα蛋白降解。三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO）與ATRA 具有協同作用，能促進APL細胞凋亡和細胞分化的雙重效應，對于維持APL 的CR、預防復發有重要作用［2］。ATRA 與ATO 聯合治療不僅有協同促進作用，還無交叉耐藥現象［3］。以維甲酸聯合亞砷酸為主的誘導緩解方案應用于臨床后，DIC 的發生率顯著降低，初治病死率降至10%以下［4］。筆者對本科收治的APL 患者進行分組研究，對ATO 聯合ATRA 及ATRA 聯合化療方案進行對比分析，探討二者對APL療效的差異，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本科從2002年1月至2008年8月初治的APL患者65 例，年齡6～69 歲，中位發病年齡34.24 歲。臨床表現：皮膚黏膜出血、牙齦出血、頭暈、乏力、發熱。患者治療前均進行實驗室檢查，包括：血常規、骨髓形態學檢查及細胞化學染色確診，部分患者在上述基礎上還經分子生物學、分子遺傳學及免疫組織化學確診，所有病例均符合《血液病診斷及療效標準》［5］。治療組（n＝27）采用ATRA 聯合ATO 治療，對照組（n＝38）采用ATRA 聯合DA［柔紅霉素＋阿糖胞苷（Ara-C）］、HA（高三尖酯堿＋Ara-C）、NA（米托蒽醌＋Ara-C）等以Ara-C為主的聯合治療（ATRA＋DA 18例，ATRA＋HA 10例，ATRA＋NA 10 例）。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 誘導治療 治療組治療方案為ATRA 30mg／d，ATO 10mg／d直至完全緩解；ATRA＋XA 聯合化療方案為ATRA 30mg／d，DA 方案：柔紅霉素45mg／m2×3d，Ara-C 150mg／m2×7 d；NA 方案：米托蒽醌8 mg／m2×3 d，Ara-C 150 mg／m2×7d；HA 方案：高三尖杉酯堿4 mg×7d，Ara-C 150 mg／m2×7d。

1.2.2 緩解后治療 APL完全緩解后，給予柔紅霉素45mg／m2×3d，去甲氧柔紅霉素mg／m2×3d，米托蒽醌8mg／m2×3 d序貫，或DA，HA，NA，然后Ara-C 1～2g／m2每12 小時1次×5d。此后ATRA，甲氨蝶呤（MTX）、六巰基嘌呤（6-MP）維持治療。

1.2.3 療效及不良反應評判標準 完全緩解標準參照《血液病診斷及療效標準》［5］：臨床癥狀及體征完全消失，外周血中性粒細胞絕對值大于或等于1.5×109個／L，血小板大于或等于100×109個／L，白細胞分類未見白血病細胞，骨髓中原始粒細胞＋早幼粒細胞比例小于或等于5%，紅細胞及巨核細胞系列正常，無髓外白細胞浸潤。不良反應分級參照NCI常見毒性標準。

1.3 統計學處理 采用SPSS13.0統計軟件進行分析，計量資料以±s表示，比較采用t檢驗，組間樣本率的比較采用χ2檢驗，當1≤T＜5時，采用連續性校正χ2檢驗，當T＜1時，采用Fisher確切概率法。生存率采用Kaplan-Meier生存曲線法，并用Log-rank檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組CR、完全緩解時間比較 治療組27例患者中2例治療過程中死亡，3例中途放棄治療死亡，22例完全緩解，總緩解率為81.48%。ATRA 聯合化療組38例患者6例治療過程中死亡，4 例中途放棄治療死亡，2 例未能緩解，26 例完全緩解，CR 為68.42%。兩組CR 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。盡管治療組的平均完全緩解時間（28.50±3.97）d小于ATRA 聯合化療組的平均完全緩解時間（30.56±2.39）d，但是差異無統計學意義（t＝-1.192，P＞0.05），見表1。

表1 治療組和對照組療效比較

2.2 Kaplan-Meier生存曲線法分析結果 兩組的5年總生存率（overall survival，OS）、5年無事件發生率（event-free survival，EFS）及5年無病生存率（disease free survival，DFS）。治療組OS為51.9%，對照組為50.0%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組EFS分別為44.1%、39.5%，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組DFS分別為55.6%、67.6%，差異無統計學意義（P＞0.05），見圖1、2。

圖1 治療組與對照組5年OS比較

圖2 治療組與對照組5年EFS比較

2.3 誘導治療期間不良反應事件 （1）非血液學不良反應：誘導治療期間（5例早期死亡患者未統計不良反應）不良反應主要觀察皮膚口唇干燥、感染、消化系統反應、肝功能損傷、顏面部四肢水腫、維甲酸綜合征（RAS），兩組差異均無統計學意義（P＞0.05）；但兩組頭痛發生率差異有統計學意義（P＜0.05）。（2）血液學不良反應，對照組骨髓抑制率及嚴重程度均明顯高于較治療組（P＜0.05），見表2。

表2 不良反應發生情況比較［n（%）］

3 討 論

自1986年ATRA 應用于臨床以來，APL已經成為急性髓細胞白血病中預后最好的類型，其初治完全緩解率可達85%～90%，但其復發率將近60%［6］。ATO 是我國中醫中對APL有肯定療效的藥物，已被美國NCCN 指南推薦為不能耐受蒽環類APL患者的一線用藥［7］。我國也將ATRA＋ATO 列入不能耐受蒽環類APL治療的一線治療［8］。

本研究結果表明，治療組與對照組在CR、到達完全緩解時間及5年DFS 等方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。但需注意的是治療組的CR（81.48%）略高于對照組（68.42%），治療組獲得CR 的平均時間（28.50±3.97）d短于對照組（30.56±2.39）d，且骨髓抑制發生率低于對照組（P＜0.05），這樣就縮短了患者骨髓抑制期出血及感染風險，可能降低早期死亡風險。

Ara-C在APL誘導治療中的應用一直存有爭議。Fenaux等［9］研究顯示，在含Ara-C組的2年復發率（6%）低于無Ara-C組（16%）。Ades等［10-11］研究表明，對于低中危初發APL患者（白細胞數小于1.0×109／L），患者CR、2年EFS、2年復發率及7年復發率在含Ara-C組分別是99.0%、93.0%、5.0%、12.9%，不 含Ara-C 組 分 別 是94.0%、77.0%、16.0%、28.6%。同時相關研究也證實ATRA 聯合ATO 治療的療效及安全性高［12-13］。我國最新（2011版）APL 診療指南低／中危組不用Ara-C 以減少不良反應，高危組患者實際情況給予含Ara-C誘導化療方案，以減少復發［8］。ATRA 聯合以Ara-C為主的化療方案在CR、到達完全緩解時間及5年DFS等方面與無Ara-C治療組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但治療組不良反應中骨髓抑制發生率明顯低于對照組。本研究與上述APL患者在Ara-C 治療中長期收益有一定差異，可能是與樣本量較少相關。

綜上所述，ATRA 聯合ATO 治療初治APL 患者可以獲得較高的CR 及5年OS，ATRA 聯合化療方案與之療效相似。ATRA 聯合ATO 治療骨髓抑制較ATRA 聯合化療低，表明其治療能達到較好療效，能提高患者治療安全性及縮短達到完全緩解時間。

［1］ Sanz MA，Martín G，Lo Coco F.Choice of chemotherapy in induction，consolidation and maintenance in acute［J］.Best Pract Res Clin Haematol，2003，16（3）：433-451.

［2］ Jing Y，Waxman S.The design of selective and non-selective combination therapy for acute promyelocytic leukemia［J］.Curt Top Micmbiol Immunol，2007，313：245-269.

［3］ Jing Y，Wang L，Xia L，et al.Combined efect of all-trans retinoic acid and arsenic trioxide in acute promyelocytic leukemia cells in vitro and in vivo［J］.Blood，2001，97（1）：264-269.

［4］ Tallman MS.Treatment of relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia［J］.Best Pract Res Clin Haematol，2007，20（1）：57-65.

［5］ 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準［M］.3 版.北京：科學出版社，2007：333-369.

［6］ 陶思，周琨，湯多壯，等.三氧化二砷聯合全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病的意義研究［J］.中國中西醫結合雜志，2009，29（2）：111-114.

［7］ O′Donnell MR，Abboud CN，Altman J，et al.Acute myeloid leukemia clinical practice guideines in oncology［J］.J Natl Compr Canc Netw，2012，10（8）：984-1021.

［8］ 王建祥，肖志堅，秘營昌，等.急性髓細胞白血病中國診療指南2011 版［J］.中 華 血 液 學 雜 志，2011，12（32）：885-886.

［9］ Fenaux P，Chastang C，Chevret S，et al.A randomized comparison of all transretinoic acid（ATRA）followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia［J］.Blood，1999，94（4）：1192-1200.

［10］ Adès L，Sanz MA，Chevret S，et al.Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia（APL）：a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results［J］.Blood，2008，111（3）：1078-1084.

［11］ Adès L，Chevret S，Raffoux E，et al.Long-term follow-up of European APL 2000trial，evaluating the role of cytarabine combined with ATRA and Daunorubicin in the treatment of nonelderly APL patients［J］.Am J Hematol，2013，88（7）：566-569.

［12］ 張燕，曾小菁，何玲，等.亞砷酸聯合維甲酸化療治療急性早幼粒細胞白血病的療效觀察［J］.天津醫藥，2013，41（1）：54-55.

［13］ 陳沛帥，姚敏，顧健.維甲酸和亞砷酸雙誘導聯合化療對初診急性早幼粒細胞白血病的治療效果［J］.中國醫藥指南，2012，10（33）：424-425.