不同濃度鹽水霧化吸入治療毛細支氣管炎臨床觀察

朱麗麗，張艷，張海鄰，張維溪，胡曉光，羅運春，李昌崇

（溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 兒童呼吸科，浙江 溫州 325027）

·臨床經驗·

不同濃度鹽水霧化吸入治療毛細支氣管炎臨床觀察

朱麗麗，張艷，張海鄰，張維溪，胡曉光，羅運春，李昌崇

（溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 兒童呼吸科，浙江 溫州 325027）

目的：比較不同濃度鹽水霧化吸入治療毛細支氣管炎住院患兒的臨床療效、安全性及其經濟性。方法：納入2012年1月至12月本院兒童呼吸科的毛細支氣管炎住院患兒共66例，用隨機數字表將患者分成3組，分別為0.9% NaCl組、3% NaCl組、5% NaCl組，分別給予0.9% NaCl液3 mL、3% NaCl液3 mL、5% NaCl液3 mL霧化吸入。采用空氣壓縮霧化器與面罩吸入，入院12 h內接受治療每天3次（早上、中午、晚上，間隔4 h以上）直至出院。主要觀察指標包括臨床嚴重度評分（CBSS）、住院時間、不良事件發生率及住院費用。結果：各組毛細支氣管炎患兒入院第1～第3天的臨床嚴重度評分（CBSS1、CBSS2、CBSS3）、住院時間、臨床癥狀緩解時間等比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。5% NaCl組不良事件發生率為12.2%，顯著高于0.9% NaCl組（為2.3%）和3% NaCl組（為4.6%），差異有統計學意義（x2=34.199，P＜0.01）。不良事件主要包括霧化過程中出現普通咳嗽、劇烈咳嗽和嘔吐。結論：毛細支氣管炎住院患兒治療中應用高滲鹽水（3% NaCl液、5% NaCl液）與0.9% NaCl液霧化吸入的療效相當且未增加醫療費用；3% NaCl液霧化吸入的安全性較5% NaCl液好，但兩者均未出現明顯嚴重不良事件。

毛細支氣管炎；高滲鹽水；有效性；安全性

毛細支氣管炎（簡稱毛支）是兒童最常見的下呼吸道感染性疾病，為嬰幼兒喘息的常見原因，其中呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial viru，RSV）是其最主要的病毒病原體。出生隊列研究顯示約1%～3%毛支患兒需住院治療，多見于小于6個月的嬰兒[1]，在美國毛支平均住院費用年逾7億美元，已成為社會和家庭的經濟及精神負擔[2]。但目前毛支仍缺乏有效的防治手段。近年高滲鹽水霧化吸入是毛支治療中的研究熱點，被認為是未來頗具前景的治療手段之一，但其有效性及安全性仍存在爭議[3]。因此本研究采用前瞻性對照研究，通過比較不同濃度鹽水霧化吸入在毛支患兒治療中的有效性、安全性及其經濟性，為高滲鹽水用于毛支的治療提供更多臨床依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2012年1月-12月共納入本院兒童呼吸科第一次喘息發作的毛支住院患兒66例，其中男54例，女12例，年齡4.5（3.0～7.6）月。納入標準：符合毛支的診斷標準（《實用兒科學》，第7版）[4]，即＜2歲、第一次出現與病毒感染相關的喘息。排除標準（符合以下任何一項者不予入組）：＞2歲或＜1個月、既往有喘息史、嚴重毛支（呼吸頻率＞80次/min、SpO2＜88%、需機械通氣）、慢性心肺疾病、早產兒（＜34周）、免疫缺陷、家長拒絕。采用隨機對照盲法，根據霧化藥物的不同分為3組，其他用藥基本保持一致。根據入院時間連續編號患者，用完全隨機法和隨機數字表隨機分入以下3組：0.9% NaCl組（0.9% NaCl液3 mL）17例、3% NaCl組（3% NaCl液3 mL）29例、5% NaCl組（5% NaCl液3 mL）20例。3組在性別、年齡、體質量、喂養方式、煙暴露、特應質及霧化吸入治療前的CBSS0方面，差異均無統計學意義（P＞0.05），3組間有可比性，見表1。所有入組患兒均取得其家屬或監護人同意，并簽署知情同意書。

表1 3組患兒一般情況比較（±s）

表1 3組患兒一般情況比較（±s）

項目0.9% NaCl組（n=17）3% NaCl組（n=29）5% NaCl組（n=20）x2/FP年齡（月）*4.0（3.0～8.8）5.0（3.0～8.0）4.0（3.0～7.5）0.3450.84體質量（kg）8.4±1.88.4±1.88.0±1.90.2350.79院外病程（d）*7.0（5.0～10.0）6.0（5.0～10.0）6.0（5.0～7.0）0.7920.67 CBSS0*4.0（3.0～4.0）4.0（3.0～5.0）4.0（3.0～5.0）0.0600.97性別（男，n/%）16.0/94.122.0/75.916.0/80.02.4190.34特應質（陽性，n/%）11.0/64.714.0/48.310.0/50.01.2670.53喂養方式（母乳，n/%）3.0/17.68.0/27.69.0/45.03.4360.18煙暴露（陽性，n/%）8.0/47.115.0/51.715.0/75.03.6620.16注：*表示3組間比較采用Kruskal-wallis檢驗

1.2 方法 利用信封進行分配隱藏，由研究者負責入組，評估者負責觀察評估患兒霧化吸入的臨床療效、安全性及經濟性（患兒家屬、評估者對分組情況及具體霧化用藥不知情），每天早上、中午、晚上于同一時間點評估。高滲鹽水由10% NaCl液和無菌注射用水配置，采用空氣壓縮霧化器（德國百瑞有限公司）與面罩吸入，入院12 h內接受治療，每天3次（早上、中午、晚上，間隔4 h以上）直至出院。

1.3 觀察指標 比較3組患兒的一般情況、輔助檢查及其他藥物使用情況。監測臨床嚴重度評分（clinical bronchiolitis severity score，CBSS）[5]、不良事件發生率、咳嗽緩解時間、喘息緩解時間、肺部哮鳴音消失時間、住院時間、住院費用和藥物費用。其中：①CBSS0為治療前評分，CBSS1為治療第1天評分，CBSS2為治療第2天評分，CBSS3為治療第3天評分，輕度為0～4.9分，中度為5～8.9分，重度為9～12分，見表2；②特應質指自身或父母或兄弟姐妹有哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎史者；③不良事件是指霧化過程中出現原有癥狀加重或出現其他癥狀，包括喘息加重、劇烈咳嗽、普通咳嗽、聲嘶、嘔吐等。

1.4 統計學處理方法 運用SPSS 18.0統計軟件進行統計分析。正態分布計量資料以表示，且方差齊性者采用單因素方差分析，兩兩之間比較采用Scheffe法；非正態分布計量資料以中位數（四分位間距P25～P75）表示，多樣本采用Kruskal-wallis檢驗，兩樣本采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料采用行×列表x2檢驗，兩兩之間率的比較采用x2分割法。P＜0.05為差異有統計學意義。

表2 毛支患兒CBSS評分（分）

2 結果

2.1 3組輔助檢查及其他治療情況比較 總體RSV陽性者24例，陽性率為36.4%；其中0.9% NaCl組5例（占29.4%），3% NaCl組14例（占48.3%），5% NaCl組5例（占25.0%），3組間比較差異無統計學意義（x2= 3.249，P=0.2）。3組間毛支患兒的血總IgE、外周血WBC及X線胸片變化，差異均無統計學意義（P＞0.05）。3組間毛支患兒的全身激素使用率、抗病毒藥使用率、抗生素使用率、補液吸痰等其他治療及療程比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 3組臨床療效、安全性及經濟性比較 住院時間6（5～8）d。各組毛支患兒CBSS1、CBSS2、CBSS3、住院時間、咳嗽緩解時間、喘息緩解時間、肺哮鳴音消失時間之間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。不良事件發生率0.9% NaCl組為2.3%，3% NaCl組為4.6%，5% NaCl組為12.2%。5% NaCl組的不良事件發生率顯著高于其他各組（x2=34.199，P＜0.01），3% NaCl組與0.9% NaCl組相比差異無統計學意義（x2=3.095，P=0.79）。各組患兒的住院費用和藥物費用比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 3組患兒臨床療效和安全性比較

3 討論

毛細支氣管炎好發于小于2歲的嬰幼兒，尤其多見于小于6個月的嬰兒，主要流行于秋冬季。歐美文獻報道，毛支患兒住院率達（40.7～55）/1 000人次，流行高峰期在11月-次年3月，其中RSV為主要的病毒病原體（占62.7%）[6-7]。本院既往研究也表明RSV為兒童急性下呼吸道感染住院患兒的主要病原體（占52.2%），其中毛支是最多見的病種（占57.9%）[8]。但目前其仍缺乏有效的治療手段，支氣管擴張劑、吸入糖皮質激素常應用于毛支患兒的臨床治療，但薈萃分析顯示其療效均未明確[9-10]。近年發現支氣管擴張劑聯合糖皮質激素治療對毛支有一定療效。加拿大的研究表明，腎上腺素霧化吸入聯合口服地塞米松能有效地改善毛支的臨床癥狀，顯著降低治療費用，但聯合治療的用藥方式及其療效仍有待進一步證實[11]。2006年美國兒科協會的指南建議，呼吸支持、補液療法是毛支治療的首要措施，支氣管擴張劑僅在毛支治療中有效時才推薦繼續使用，但不常規推薦使用吸入糖皮質激素[12]。

高滲鹽水是指NaCl濃度≥3%的水溶液，其霧化吸入已成為近年毛支治療的關注焦點。目前用于毛支患兒霧化吸入治療的高滲鹽水包括3%和5% NaCl液。現多數研究使用霧化液劑量為2～4 mL，并聯合應用支氣管擴張劑，給藥間隔時間為4～8 h[13]。高滲鹽水霧化吸入治療毛支的作用機制尚未明確，現認為它可通過滲透壓的作用增加氣道表層液體厚度、減輕黏膜水腫、加快纖毛運動、改善氣道彈性，誘導咳嗽排痰等發揮作用等[14]。另有研究發現，高滲鹽水可改善黏液清除能力，并非取決于鹽水的濃度，而是取決于聚集在氣道表面的NaCl含量[15]。一項納入國外十項高滲鹽水霧化治療毛支的隨機對照研究薈萃分析表明，高滲鹽水可顯著降低臨床嚴重度評分，明顯縮短住院時間（平均為1.33 d），且未見嚴重不良反應，但不能降低毛支患兒的住院率和再住院率[13]。重慶醫科大學的研究表明，3%高滲鹽水4 mL聯合沙丁胺醇0.5 mL霧化吸入是毛支安全有效的治療手段[16]。國內已有指南將高滲鹽水霧化吸入納入毛支的常規治療，但高滲鹽水霧化吸入治療毛支患兒的有效性仍存在爭議[17]。

本研究發現不同濃度鹽水（0.9% NaCl液、3% NaCl液、5% NaCl液）霧化吸入治療毛支住院患兒，在CBSS、住院時間、咳嗽緩解時間、喘息緩解時間、肺部哮鳴音消失時間等臨床療效方面無差異性。本研究結果與國外一項研究相似，Anil等[15]關于186例急診室輕度毛支患兒的報道顯示，單用高容量0.9% NaCl液霧化吸入與腎上腺素組、沙丁胺醇組、3% NaCl液組比較，其療效差異無統計學意義。然而在理論機制角度，3% NaCl液比0.9% NaCl液有更高的滲透壓，更能減輕氣道上皮細胞水腫，從而能更有效地治療毛支。但本研究顯示高滲鹽水（3% NaCl液、5% NaCl液）與0.9% NaCl液霧化吸入相比，不能顯著降低CBSS，也不能明顯縮短住院時間。這與另兩項關于急診室毛支患兒的研究結果一致，高滲鹽水與0.9% NaCl液霧化吸入相比，在臨床療效方面無顯著差異[18-19]。最近一項開放性多中心臨床試驗亦表明，高滲鹽水霧化吸入治療毛支沒有優越性，該研究不推薦應用高滲鹽水[20]。考慮可能與高滲鹽水（尤其是5% NaCl液）霧化吸入可引起刺激性咳嗽，以致患兒配合度降低，使有效吸入量相對較少有關。當然，高滲鹽水霧化吸入治療毛支的有效性仍需多中心大樣本研究進一步證實。

高滲鹽水霧化吸入作為毛支較新的治療手段，其安全性亦尚未得到充分證實，目前其安全性的關注焦點在支氣管痙攣方面。有學者認為，高滲鹽水可通過刺激氣道神經末梢，引起部分患者氣道平滑肌收縮，導致毛支患兒的病情加重。一項單用3%高滲鹽水霧化吸入治療毛支的回顧性研究顯示，68例患兒377次霧化治療中不良事件發生率為1%，發生支氣管痙攣者占0.3%[21]。本研究發現兩種濃度的高滲鹽水霧化吸入治療毛支的安全性均良好，其中與5% NaCl液比較，3% NaCl液霧化吸入治療毛支的安全性較好。不良事件主要為普通咳嗽、劇烈咳嗽和嘔吐等，本研究過程中并未出現聲嘶、發紺、窒息等明顯嚴重不良事件。有學者認為高滲鹽水霧化吸入治療應慎用于存在氣道高敏性的毛支患兒，尤其是非首次喘息發作或有特應質的毛支患兒[19]。高滲鹽水霧化吸入治療毛支是經濟方便的治療手段，本研究結果顯示，其并未增加患兒的住院費用及藥物費用。

本研究通過前瞻性隨機雙盲試驗顯示，高滲鹽水（3% NaCl液、5% NaCl液）與0.9% NaCl液霧化吸入在CBSS、住院時間等方面療效相當，且未增加醫療費用；3% NaCl液霧化吸入的安全性較5% NaCl液要好，但兩者均未出現明顯的嚴重不良事件。

[1] Smyth RL, Openshaw PJ. Bronchiolitis[J]. Lancet, 2006, 368(9532): 312-322.

[2] Leader S, Kohlhase K. Recent trends in severe respiratory syncytial virus (RSV) among US infants, 1997 to 2000[J]. J Pediatr, 2003, 143(5 Suppl): S127 132.

[3] Zhang L, Mendoza-Sassi RA, Wainwright C, et al. Nebulized hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2013(7): CD006458.

[4] 胡亞美, 江載芳. 諸福棠實用兒科學[M]. 7版. 北京: 人民衛生出版社, 2005: 1199-1201.

[5] Wang EE, Milner RA, Navas L, et al. Observer agreement for respiratory signs and oximetry in infants hospitalized with lower respiratory infections[J]. Am Rev Respir Dis, 1992, 145(1): 106-109.

[6] Hervás D, Reina J, Ya?ez A, et al. Epidemiology of hospitalization for acute bronchiolitis in children: differences between RSV and non-RSV bronchiolitis[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2012, 31(8): 1975-1981.

[7] Stockman LJ, Curns AT, Anderson LJ, et al. Respiratory syncytial virus-associated hospitalizations among infants and young children in theUnited States, 1997-2006[J]. Pediatr Infect Dis J, 2012, 31(1): 5-9.

[8] 董琳, 張松躍, 陳小芳, 等. 兒童呼吸道合胞病毒感染的病原學及臨床特點[J]. 溫州醫學院學報, 2005, 35(6): 490-493.

[9] Gadomski AM, Brower M. Bronchodilators for bronchiolitis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2010, 8(12): CD1266.

[10] Fernandes RM, Bialy LM, Vandermeer B, et al. Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and young children[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 6: CD4878.

[11] Sumner A, Coyle D, Mitton C, et al. Cost-effectiveness of epinephrine and dexamethasone in children with bronchiolitis[J].Pediatrics, 2010, 126(4): 623-631.

[12] American Academy of Pediatrics Subcommittee on Diagnosis and Management of Bronchiolitis. Diagnosis and management of bronchiolitis[J]. Pediatrics, 2006, 118(4): 1774-1793.

[13] 彭萬勝, 陳信, 李冬娥, 等. 霧化吸入高滲鹽水治療嬰幼兒毛細支氣管炎療效和安全性的Meta分析[J]. 中國循證兒科雜志, 2011, 6(5): 358-363.

[14] Mandelberg A, Amirav I. Hypertonic saline or high volume normal saline for viral bronchiolitis:Mechanisms and rationale[J]. Pediatr Pulmonol, 2010, 45(1): 36-40.

[15] Anil AB, Anil M, Saglam AB, et al. High volume normal saline alone is as effective as nebulized salbutamol-normal saline, epinephrine-normal saline, and 3% saline in mild bronchiolitis[J]. Pediatr Pulmonol, 2010, 45(1): 41-47.

[16] Luo Z, Liu E, Luo J, et al. Nebulized hypertonic saline/salbutamol solution treatment in hospitalized children with mild to moderate bronchiolitis[J]. Pediatr Int, 2010, 52(2): 199-202.

[17] 洪建國, 陳強, 陳志敏, 等. 兒童常見呼吸道疾病霧化吸入治療專家共識[J]. 中國實用兒科雜志, 2012, 27(4): 265-269.

[18] Grewal S, Ali S, McConnell DW, et al. A randomized trial of nebulized 3% hypertonic saline with epineprine in the treatment of acute bronchiolitis in the emergency department[J]. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009, 163(11): 1007-1012.

[19] Ipek IO, Yalcin EU, Sezer RG, et al. The effcacy of nebulized salbutamol, hypertonic saline and salbutamol/hypertonic saline combination in moderate bronchiolitis[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2011, 24(6): 633-637.

[20] Everard ML, Hind D, Ugonna K, et al. SABRE: a multicentre randomised control trial of nebulised hypertonic saline in infants hospitalised with acute bronchiolitis[J]. Thorax, 2014, 69(12): 1105-1112.

[21] Ralston S, Hill V, Martinez M. Nebulized hypertonic saline without adjunctive bronchodilators for children with bronchiolitis[J]. Pediatrics, 2010, 126(3): e520-525.

（本文編輯：吳彬）

·臨床經驗·

Objective:To compare the effcacy, safety and expenses of nebulized different concentration saline in treatment of hospitalized bronchiolitis.Methods:There were 66 patients enrolled in the clinical trial from January to December 2012 in the ward of Respiratory Department of the Yuying Children’s Hospital Affliated to Wen Zhou Medical University. They were randomised to three groups, including 0.9% saline (NS) group, 3% hypertonic saline (3% HS) group and 5% hypertonic saline (5% HS) group. 0.9% normal saline solution 3 mL, 3% hypertonic saline solution 3 mL and 5% hypertonic saline solution 3 mL were given to patients in the three groups respectively, patients received nebulizations three times everyday, delivered at intervals of more than 4 h by air-compressed nebulizers and face masks until discharge. The primary effcacy outcome of the study was Clinical Bronchiolitis Severity Score, length of stay, the rate of adverse events and hospital expenses.Results:There was no signifcance difference in the Clinical Bronchiolitis Severity Score from the frst day to the third day, neither in length of stay nor in symptom relieved time among the three groups (P＞0.05). The rate of adverse events was 12.2% in 5% HS group, which was signifcantly higher than other two groups (2.3% in NS group, 4.6% in 3% HS group) (x2=34.199, P＜0.01). The adverse events included common cough, severe cough and vomit.Conclusion: The effectiveness of nebulized hypertonic saline may not be superior to inhalation of normal saline in treatment of patients hospitalized with bronchiolitis. Nebulized hypertonic saline will not increase the medical expenses. In contrast with 5% hypertonic saline, inhalation of 3% hypertonic saline is a relative safe therapy for patients with bronchiolitiss, yet no severe adverse events have happened.

bronchiolitis; hypertonic saline; effcacy; safety

R725.6

B

1000-2138（2014）12-0901-05

2014-01-13

朱麗麗（1987-），女，浙江文成人，碩士生。

李昌崇，主任醫師，教授，Email：wzlichch@21cn. com。

Clinical observation of nebulized different concentration saline in treatment of bronchiolitis

ZHU Lili, ZHANG Yan, ZHANG Hailin, ZHANG Weixi, HU Xiaoguang, LUO Yunchun, LI Changchong. Department of Pediatric Pulmonology, the Second Affliated Hospital & Yuying Children's Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027