銀屑病與動脈粥樣硬化的相關性

楊羽綜述，熊霞審校（瀘州醫學院附屬醫院皮膚科，四川瀘州646000）

綜述

銀屑病與動脈粥樣硬化的相關性

楊羽綜述，熊霞審校
（瀘州醫學院附屬醫院皮膚科，四川瀘州646000）

銀屑病是一種常見的慢性復發性炎癥性皮膚病，它影響著世界2%～3%的人口[1]，其具體發病機制仍不清楚。目前研究認為，它是一種遺傳與環境等多種因素相互作用的多基因遺傳病，通過免疫介導的炎癥通路導致角質形成細胞發生增殖。T細胞的活化，真皮層T細胞的浸潤及致炎因子的釋放，角質形成細胞的異常增殖是其發病的三個主要環節。炎癥細胞活化及促炎性因子對銀屑病和動脈粥樣硬化病程進展起重要作用。研究發現，銀屑病與動脈粥樣硬化間關系密切，現從流行病學、高危因素、免疫病理學基礎和治療等方面對銀屑病與動脈粥樣硬化的相關性簡要綜述。

1 流行病學證據

雖然銀屑病和心血管疾病的關聯多年來一直受到質疑。如荷蘭的一項研究顯示銀屑病患者與普通人群相比心血管死亡率并沒有增加[2]。但絕大多數研究認為銀屑病和心血管疾病存在關聯。W u Y等通過分析美國國家衛生及健康調查（NHWS）機構收集的數據，將1127名銀屑病患者及與之配對的沒有銀屑病的患者進行分析，得出銀屑病和心血管疾病之間存在關聯性[3]。銀屑病患者相比對照組更有可能患有心血管并發癥，如高血壓、高膽固醇血癥和糖尿病[3]。在此基礎上的一項病例對照研究通過對以色列的健康保健數據庫中46095例銀屑病患者和1579037例對照患者的研究，發現銀屑病和心血管疾病中的動脈粥樣硬化之間關聯密切[4]。英國的一項前瞻性研究顯示銀屑病患者與其配對的普通人群相比，發生心血管疾病的相對危險度（RR）明顯增加，且嚴重的銀屑病相比輕度的銀屑病發生心血管風險更大，同時這種風險隨年齡增加而變化，重度年輕銀屑病患者發生心血管疾病的風險系數最高[5]。甚至還有學者提出銀屑病是心肌梗死的獨立危險因素[6]。

2 銀屑病伴發動脈粥樣硬化的高危因素

研究顯示，銀屑病伴發動脈粥樣硬化的危險因素包括肥胖、血脂異常和精神抑郁等[7]。根據Neimann等[8]研究顯示，輕、重度銀屑病患者肥胖的危險系數分別為1.47和1.79。銀屑病患者低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白降低，此外甘油三脂、載脂蛋白A1、載脂蛋白A2水平均有升高[9]。脂肪細胞也促使動脈粥樣硬化中泡沫細胞形成[8]。此外還有吸煙、Ⅱ型糖尿病、胰島素抵抗、血同型半胱氨酸升高、心理因素以及炎癥反應過度激活等因素[8]。吸煙可加重炎癥從而激發或加重銀屑病，吸煙亦可導致內皮損傷，引起血小板功能改變，抗血栓與促血栓因子失衡，纖溶功能下降[10]。

3 免疫病理學基礎

動脈粥樣硬化和銀屑病共同的免疫病理學聯系復雜，但歸納起來主要包括三個方面:組織學和分子學；Th1型細胞因子；Th17及調節性T細胞。

3.1 組織學和分子學

動脈粥樣硬化和銀屑病具有類似的組織學和分子學免疫病理基礎[4]。組織學上都涉及單核細胞、巨噬細胞、肥大細胞、淋巴細胞、結締組織和細胞外基質。活化的T細胞、巨噬細胞、肥大細胞釋放細胞因子、基質降解酶和膠原分解酶，在銀屑病斑塊和動脈粥樣硬化斑塊的形成中發揮作用。內皮素、新血管生成素、超抗原等可活化T細胞，使Th1細胞因子表達上調而造成Th1/Th2的不平衡，從而導致疾病的發生和發展。血小板活化以及隨之發生的血小板和白細胞的相互作用也是炎癥性皮膚病和動脈粥樣硬化共同的病理機制[4]。正是由于銀屑病和動脈粥樣硬化在組織學和分子學上有相似性，銀屑病患者的發病過程中隱藏著發生動脈粥樣硬化的潛在高危險。

3.2 Th1型細胞因子

傳統的心血管風險因素不能完全解釋銀屑病和動脈粥樣硬化之間的相關性，研究者們已經開始尋找二者共同的免疫學機制。Nehal等[11]通過檢測皮膚和血清中的基因及基因產物，發現銀屑病患者炎癥調節及脂代謝紊亂[12]。持續輕度炎癥狀態存在于銀屑病、動脈粥樣硬化，它們共同的免疫基礎是Th1型細胞因子(TNF-α、IL-2、IL-10、IL-12等)[13]。有學者提出動脈粥樣硬化是銀屑病的一個系統表現[14]。BrezinskiEA等對24篇相關文獻進行Meta分析得出銀屑病皮損局部增多的TNF-α等炎癥因子激發天然免疫細胞，導致角質形成細胞增殖，發展為銀屑病斑塊[15]。同樣，在動脈粥樣硬化形成過程中，炎癥細胞在內皮損傷部位聚集，釋放炎癥因子導致動脈粥樣斑塊形成[15]，炎癥因子在動脈粥樣斑塊的軟化、破裂中也起重要作用[15]。后續學者對動脈粥樣斑塊形成及銀屑病發病的關聯進行更多的研究，認為兩者具有大致相同的發病機制:在淋巴結中，抗原提呈細胞激活幼稚T細胞，激活的T細胞分泌LFA-1（白細胞作用相關抗原）后，隨血流遷移，黏附至內皮細胞（在動脈粥樣硬化中為巨噬細胞），T細胞隨后在LFA-1及ICAM-1等的作用下由血管壁“滲出”至組織，與樹突狀細胞、巨噬細胞、角質形成細胞（在動脈粥樣硬化中為平滑肌細胞）相互作用，并分泌細胞因子，如IL-6、IL-8、TNF-α等致炎因子，刺激角質形成細胞異常增殖從而導致銀屑病皮損或動脈粥樣斑塊的形成[16]。Zhang K等[17]研究提出銀屑病患者的造血祖細胞多傾向于分化為Th1細胞。Th1細胞激活巨噬細胞、樹突狀細胞以及CD8+細胞毒性T細胞。Th1相關的細胞因子包括TNF-γ，TNF-α，IL-2等，刺激角質形成細胞增殖，同時也促進其他細胞因子（如TNF-α，IL-1α，IL-6）及趨化因子的產生[18-19]。在真皮和表皮中，多種黏附分子及整合素可介導T細胞聚集及定位。銀屑病中黏附分子（如e-選擇素，細胞間黏附分子-1）上調[20]。在動脈硬化斑塊中，TNF-α及其它細胞因子水平升高導致血管內皮功能失調[21]。斑塊中的樹突狀細胞表達較多IL-12，引起IFN-γ轉錄[22]。而急性冠脈綜合征中IFN-γ轉錄因子水平升高[23]。以上證據表明銀屑病和動脈粥樣硬化斑塊均存在Th1細胞免疫應答，提示兩者之間存在聯系[18]。

3.3 Th17及調節性T細胞

最近研究表明，除Th1外，Th17及調節性T細胞也在銀屑病和動脈粥樣硬化病理改變中發揮著重要的作用[17]。Th17細胞分泌IL-17和IL-22，可引起角質細胞增殖及炎性蛋白的釋放[24]，釋放的炎性蛋白復合物，包括凋亡角化細胞DNA，這些DNA可成為自身抗原，導致T細胞持續活化增殖[25]。IL-17與TNF-α的協同作用促進炎癥進一步發展，導致新生血管因子，尤其是血管內皮生長因子（VEGF）水平增加[26]。IL-17在正常皮膚檢測不出，卻能在銀屑病皮損特別是嚴重皮損中檢測出較高水平，并隨著治療而逐漸降低[26]。在動脈粥樣硬化中，內皮損傷導致細胞因子釋放并分化為Th17細胞。同樣，在動脈粥樣硬化患者的研究中表明IL-17與TNF-α協同上調細胞因子轉錄[27]，IL-17與TNF-α在健康志愿者中無明顯表達，在動脈粥樣硬化患者中高表達[18]。調節性T細胞主要通過IL-10，TGF-β及細胞間相互作用來抑制活化和增殖[28]。而銀屑病患者中調節T細胞的作用降低[29]。有研究顯示血清及銀屑病患者真皮層中，TGF-β增多，重癥患者增多更明顯，而TGF-β受體卻減少，因此提示TGF-β功能減低[28-29]。多項研究提示銀屑病和動脈粥樣硬化Treg的抑制功能下降[18]。

4 治療與控制

在2008年9月國際銀屑病委員會（IPC）舉行的第二屆會議上，來自各相關領域的專家集體向全世界呼吁:專業內科醫師、基層保健醫師以及皮膚病專科醫師不應單純關注和治療銀屑病，應同時注重銀屑病患者的整體健康。目前銀屑病無特效療法根治，適當對癥的藥物治療可以控制癥狀。應用藥物長期系統治療銀屑病（如甲氨蝶呤和環孢菌素），雖然可通過減少炎癥降低心血管疾病的風險[30]。但大多數治療藥物亦會誘發心血管不良反應，如高血壓、脂代謝異常、高同型半胱氨酸血癥等。同時，應用β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑治療伴有銀屑病的高血壓患者時要嚴密觀察，因其可能加重銀屑病。故在銀屑病的長期治療中，需要一定的預防措施[30]。此外，用傳統方法系統、長期治療的輕、重度銀屑病，因其潛在的不良反應如腎和(或)肝毒性、致畸及致瘤，故用藥具有局限性[30]。他汀類藥物是廣泛應用于高膽固醇血癥的藥物。其競爭性抑制HMG-CoA還原酶，降低低密度脂蛋白（LDL）水平，降低甘油三酯水平。研究發現他汀類藥物除降脂作用外，還具有抗炎、免疫調節等作用[31]。他汀類藥物耐受性良好，具有極佳的安全性[32]。對有或沒有冠心病和（或）沒有高膽固醇的患者的臨床試驗證明，他汀類藥物能降低發生冠狀動脈事件相對風險達30%[32～33]。目前認為他汀類藥物的作用機制可能有調節血漿脂蛋白水平、影響內皮功能、改變斑塊構成和增加斑塊的穩定性、減少血栓形成、抑制炎癥等。他汀類藥物的直接抗炎效應作用于不同的環節，包括抑制抗原特異性T細胞活化[34]，抑制LFA-1/ICAM-1的結合[35]，抑制三磷酸鳥苷酶從而抑制T細胞活化，還能誘導凋亡[36]。已有試驗證明辛伐他汀和阿托伐他汀能夠改善銀屑病患者皮膚損害的臨床結局[37]。

5 展望

目前研究明確，銀屑病不僅僅是一種常見皮膚病，更是一種系統性疾病。銀屑病中有20%～30%的患者出現關節損害，而中、重度銀屑病患者罹患代謝綜合征和動脈粥樣硬化的風險增加。相同的炎癥細胞活化及促炎性因子對銀屑病和動脈粥樣硬化病程進展起重要作用。因此選擇某些安全、耐受性好的藥物，既能治療銀屑病，又能預防或治療動脈粥樣硬化，是銀屑病系統治療的研究目標之一。

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（2013-11-02收稿）

R758.63

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2014.02.032

楊羽（1988-），女，研究生，E-mail:190133142@qq.com