創傷性癲癇的治療進展

廖進梁曉陽綜述，陳禮剛審校（瀘州醫學院附屬醫院神經外科，四川瀘州646000）

創傷性癲癇的治療進展

廖進梁曉陽綜述，陳禮剛審校
（瀘州醫學院附屬醫院神經外科，四川瀘州646000）

創傷性癲癇（posttraumatic epilepsy，PTE）是由顱腦損傷（traumatic brain injury,TBI）引起的癲癇發作,發病機制復雜，以神經元損傷為主，免疫、炎癥、代謝和內分泌等多因素參與其中，共同對神經元、神經膠質進行干擾，改變神經元的生物電活動[1]，導致患者反復出現創傷后癲癇發作（posttraumatic seizure,PTS）。相對于其他原因所致癲癇，PTE的治療難度大，PTS控制效果差,使病情更趨復雜化，嚴重影響病人的預后和生活質量，迫切需要提高PTE的治療效果。本文旨在簡要介紹近年來在PTE的藥物治療、手術治療以及其他治療方面所取得的進展,為臨床醫師治療PTE提供參考。

1 藥物治療

PTE的藥物治療與其他原因所致癲癇相同，即根據發作的類型選用合適的抗癲癇藥物（antiepileptic drugs,AEDs），強調服藥的規律性，依從性，但PTE的藥物治療效果較差。近年來無論是在臨床還是在動物實驗方面抗癲癇藥物的研發都取得了很大的進展，為PTE的治療帶來了希望。

1.1 新型AEDs

目前對PTE患者一般首先選擇AEDs治療。AEDs根據其作用機制和上市時間的先后可分為傳統AEDs和新型AEDs[2]。奧卡西平是一種新型AEDs,為卡馬西平的10-酮衍生物，誘導肝藥酶的作用微弱，無藥物代謝的自身誘導作用，耐受性良好，作用原理是阻斷電壓依賴性鈉通道[3]。近年來用于PTE的治療取得了良好的效果。孫曉英[4]報道124例PTE患者，分為奧卡西平治療組、丙戊酸鈉治療組、聯合組，結果顯示奧卡西平組治療總有效率為86.1%，明顯高于丙戊酸鈉組（65.0%）。定期監測血、尿常規、肝腎功能、心電圖均顯示在正常范圍內，僅有頭暈、嗜睡、惡心等輕度不良反應。

1.2 非甾體抗炎藥物

塞來昔布是一種非甾體抗炎藥物，作用機制為選擇性地抑制環氧合酶-2，減少前列腺素E2的生成，發揮抗炎作用。W eischerM等[5]研究顯示塞來昔布能夠抑制小膠質細胞的活性和氧化應激，減少白細胞的滲出和細胞因子的釋放，減輕神經細胞的退變。Jung KH等[6]在成年大鼠癲癇持續狀態模型中顯示塞來昔布治療組癲癇發作的持續時間和頻率明顯減少,明顯降低了海馬神經細胞的退變和小膠質細胞的活性，同時抑制門區異位顆粒細胞和CA1區新膠質細胞的生成，明顯減輕了引起癲癇的相關病理改變。

1.3 新型免疫學制劑

Fabene等[7]認為整合素α4β1和選擇素配體PSGL-1是腦血管中白細胞與內皮細胞相互粘連的媒介之一，它們可以促進白細胞的滲出，加劇腦組織的炎癥反應和破壞血腦屏障，導致癲癇發生。Fabene等[7]在小鼠癲癇模型中腹腔內注射α4整合素特異性單克隆抗體，結果顯示癲癇發作的潛伏期、發作的持續時間與對照組相比沒有明顯改變，但癲癇發作的頻率明顯下降，組織切片顯示減輕了血腦屏障的破壞和神經細胞的退變。由此說明用α4整合素特異性單克隆抗體治療顱腦損傷有助于減輕導致癲癇發作的相關病理改變。

1.4 細胞因子

目前研究顯示多種細胞因子與PTE的發生和發展有關。紅細胞生成素（Erythropoietin，EPO）主要由腎臟分泌，可以促進骨髓中紅系細胞的增殖和分化，促進紅細胞的生成。Siren AL等[8]研究顯示EPO對腦組織有神經營養、抗凋亡、抗氧化、抗炎等多種作用。Chu K等[9]在癲癇持續狀態大鼠模型中顯示EPO能減少癲癇發作的頻率和持續時間，減輕血腦屏障的破壞和神經退變，抑制小膠質細胞的活性，減少海馬門區異位顆粒細胞的產生。Paradiso等[10]認為神經營養因子有減輕組織細胞損傷和增強神經組織修復的功能，有利于預防癲癇的發生。Paradiso等在成年大鼠癲癇持續狀態模型中顯示成纖維細胞生長因子（fibroblast grow th factor-2，FGF-2）和腦源性神經生長因子（brain derived neurotrophic factor,BDNF）可以減少癲癇發作的頻率和嚴重程度，但這些研究目前還限于動物實驗水平，逐漸轉化應用于臨床，還有很多關鍵性問題需要解決。

1.5 PTE的藥物預防

對于TBI病人目前尚沒有特殊方法預防PTE。W illmore等[11]治療了404例TBI病人，分為靜脈應用苯妥英鈉組和安慰劑組，維持血藥濃度在正常范圍之內，進行雙盲評估，結果顯示苯妥英鈉對控制創傷后三周內的癲癇發作有效,但一年后PTE的發生率在兩組病人之間沒有差異，由此說明抗癲癇藥物對預防PTE的發生可能沒有幫助。

2 手術治療

對于藥物治療無效的PTE患者目前可采用手術治療，近年來在PTE的術前定位、開顱手術治療、神經刺激術等方面都取得了一定的進展，使越來越多的藥物難治性PTE患者受益。

2.1 開顱手術治療

術前和術中癲癇灶的定位是選擇手術適應癥和手術成功的關鍵。神經影像學的進步，功能核磁共振（fMRI）、PET、SPECT、腦磁圖、視頻腦電圖、皮層腦電圖等的發展，使癲癇灶的定位更加精確。Jafari-Khouzani等[12]回顧性分析了46例因顳葉內側型癲癇行手術治療的病人，以術中皮層腦電圖和深部電極定位為標準，術前的海馬、杏仁核、殼核、丘腦的SPECT分析的定側準確率分別為91%、87%、67%、61%。錢若兵等[13]報道應用腦電圖時間分辨率高、功能核磁共振空間分辨率高的特點，將兩者結合起來進行癲癇灶的術前定位，結果顯示在13例難治性癲癇患者中9例患者與術中皮層腦電圖結果高度吻合，4例患者在功能磁共振上的激活區大于皮層電極定位的癲癇灶，但最強的激活區仍與皮層腦電圖一致。

目前癲癇常用的手術方式有腦皮質切除術、前顳葉切除術、選擇性杏仁核-海馬切除術、大腦半球切除術、胼胝體切開術、多處軟腦膜下橫纖維切斷術等。

作者認為對正規藥物治療無效的難治性PTE患者應積極進行術前檢查，進行術前評估，尋求手術治療。難治性PTE患者顱內往往有多發影像學可見的病灶或腦電圖顯示為雙側半球癇性放電，目前多數學者建議根據術前檢查及術中所見采用多種手術方式聯合治療。王博[14]報道35例PTE患者，術中根據病情行瘢痕及周圍皮層切除術、胼胝體切開術、前顳葉切除術、多處軟腦膜下橫纖維切斷術等多種術式的不同組合，術后隨訪6個月～3年，31例病人有明顯好轉，提示多種手術方式聯合治療PTE安全有效。

2.2 迷走神經刺激術（vagusnervestimulation,VNS）

當藥物治療無效或患者有多發的癲癇灶或者癲癇灶難以定位時，近年來采用VNS治療，取得了一定的療效，已經在很多醫療機構開展。Meneses等[15]對6例難治性癲癇病人行VNS治療，結果顯示所有病人的癲癇發作頻率均明顯下降，2例病人下降40%～50%，其余四例病人均下降≧80%。Elliott等[16]評估了110例開顱手術失敗后行VNS治療的癲癇病人，結果顯示VNS治療明顯降低了癲癇發作的持續時間和頻率，而之前的手術史并不影響VNS的治療效果，隨訪觀察顯示VNS的治療效果隨著時間延長而逐漸增強。Ben-Menachem等[17]總結了VNS的常見并發癥有:感染、聲帶麻痹、面肌無力、心動過緩、心搏驟停、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等，但總體發生率均較低，一般通過隨訪觀察或者適當下調刺激參數后癥狀改善或消失。但目前對于刺激的頻率、刺激時間、脈沖寬度及強度仍存在爭議，治療效果尚需長期的隨訪觀察。

2.3 腦深部刺激術（deepbrain stimulation，DBS）

動物實驗研究以及對調控癲癇發生和發展的神經生理過程認識的進步，促使人們開始選擇腦部各種靶組織進行調控刺激來控制癲癇發作。近年來DBS在臨床應用中取得了一定的效果，已在歐洲國家廣泛開展應用，最常用的刺激靶組織是丘腦前核、底丘腦核、丘腦中央正中核、海馬、小腦、致癇灶等。根據靶組織的不同，DBS的抗癲癇機制可分為癲癇放電的門控機制和對致癇灶的直接抑制作用。基底神經節參與皮層-基底節環路，與癲癇放電的擴散和傳播有密切的關系。Tykocki[18]對海馬進行電刺激誘發癲癇發作模型，觀察到底丘腦核、紋狀體、丘腦、蒼白球的活動明顯增強，提示這些組織在癲癇放電的傳播中起著重要的作用。LeeKJ等[19]報道15例難治性癲癇病人行雙側丘腦前核DBS電極植入術，術后平均隨訪27個月，監測癲癇發作次數，結果顯示與術前相比癲癇發作次數平均下降70.4%，而癲癇發作類型與DBS的抗癲癇作用之間并沒有發現關聯性，提示尚需要長期的大宗病例隨訪。DBS的副作用主要由植入電極的手術和電極刺激所引起，主要有感染、顱內出血、電極的錯放、移位和斷裂等[20]。

3 其他療法

3.1 低溫療法

研究證明低溫可以改善TBI后病人腦部的炎癥反應，激活對人體有益的信號通路，改善TBI后病人的認知功能，Atkins等[21]用大鼠側方液震腦損傷模型（lateral fluid-percussionmodelofbrain injury,FPI）研究低溫對降低癲癇易感性的效果，結果顯示低溫使γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)拮抗劑戊四氮誘發的癲癇發作次數明顯減少，由此可見低溫可作為TBI病人預防癲癇發作的一種有效方法。

3.2 中醫中藥療法

中藥川芎嗪具有行氣活血的作用，研究發現在缺血性腦病中，川芎嗪具有很好的腦保護作用及抗血管痙攣作用[22]，孫威等[23]進一步在動物實驗中發現，川芎嗪能夠顯著減少TBI后腦組織中氧自由基的生成，同時緩解腦水腫。黃濤等[24]用川芎嗪輔助AEDs治療PTE28例結果顯示，在常規治療的基礎上加用川芎嗪可顯著提高PTE的治療效果。

耳針療法是祖國傳統醫學中的針刺療法，能夠增強人體副交感神經系統的功能，HeW等[25]在動物實驗和臨床實驗中均發現耳電針療法能夠減少癲癇發作的頻率和嚴重程度。

4 展望

創傷后癲癇的發病機制尚未完全明確，涉及炎癥、神經細胞退變、海馬硬化、膠質細胞增生、門區異位顆粒細胞增生、細胞因子、興奮性氨基酸、苔蘚纖維發芽等多個方面，發病機制復雜，目前尚無任何一種方法可同時針對上述各個環節。盡管近年來在AEDs的研發、致癇灶術前定位、手術方式、各種腦刺激術的研究方面都取得了很大的進展，但仍存在一些問題:①尚未發現提示癲癇發生的生物標志物或生化指標，預測癲癇發生的可能性和評價治療效果；②VNS和DBS治療尚處于初步階段，需要長期隨訪遠期治療效果和并發癥，尤其是關于DBS治療的最佳靶點、刺激參數還存在較大爭議；③致癇灶術前定位方法復雜且費用昂貴，難以在基層醫院開展，研發方便、快捷、準確的癲癇灶定位方法將是未來的研究熱點。

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（2013-10-09收稿）

R742.1

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2014.02.031

廖進（1987-），男，住院醫生，碩士生，E-mail:286-839652@qq.com