希羅達一線治療老年進展期胃癌臨床應用價值

李月華，陳 慧，易 成，何 苗，黃 宇

（四川大學華西醫院腫瘤中心，四川 成都610041）

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，在全世界惡性腫瘤相關性死因中位居第2位，平均每年死亡病例約為70萬［1］。老年胃癌患者往往罹患多種老年病，營養狀況較差，免疫功能低下，傳統靜脈化療雖有一定療效，但在延長生存期、改善生活質量方面療效較差，且毒副作用難以耐受，多采用姑息治療或放棄治療［2，3］。如何合理地應用化療藥物，使其發揮最大療效并盡可能減少其毒副反應是目前老年晚期胃癌化療研究的熱點［4］。本研究旨在通過分析64例確診的老年胃癌病例，探討希羅達用于一線治療進展期老年胃癌患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 2010年10月～2012年12月，我院腫瘤科收入晚期胃癌確診病例64例，其中男性38例，女性26例，年齡60～86歲，平均69．5歲。所有病例均經CT、胃鏡、病理組織學確診，且均無嚴重心臟病、營養吸收障礙、精神神經疾病、消化道梗阻、糖尿病。在化療前患者血液分析、肝功能、腎功能、心電圖及心功能均無明顯異常，所有患者無明顯化療禁忌癥。

1．2 治療方法 30例患者口服希羅達（希羅達組），1000mg／m2，每日2次，于早飯后和晚飯后各服1次，連服14天，停藥7天，共21天為1個周期。氟尿嘧啶組采用5－Fu 800mg／m2，第1～5天靜脈滴注，每28天為1個周期，2～3個周期采用影像學進行評價療效。每周期化療前后進行血液分析、尿糞常規、肝功能、腎功能和心電圖檢查［5，6］。

1．3 療效評價和毒性評定標準 療效評價按RECIST實體瘤近期客觀療效評價標準判定，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），總有效率（RR）以完全緩解與部分緩解之和計算；疾病控制率（DCR）為完全緩解、部分緩解和穩定之和。不良反應按美國國立癌癥協會毒性反應評價標準（CTC 3．0）進行評估；生存期（OS）和無疾生存期（PFS）分別為患者接受化療開始到死亡和疾病進展［7］。

1．4 統計學分析 采用SPSS 18．0統計軟件進行分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料用率表示，進行χ2檢驗；兩組之間生存分析采用Kaplan－Meier繪制生存曲線，Log－rank檢驗進行兩組間生存比較；P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 兩組患者基線資料特征 希羅達組患者中位年齡70（61～86）歲，ECOG評分0～2分；5－Fu組患者中位年齡69（60～85）歲，ECOG評分0～2分。希羅達組和氟尿嘧啶組高中分化腺癌分別為20例和24例，低分化腺癌都為10例，其中接受手術的分別為18例和20例；兩組中位治療周期分別為8個周期（2～14個周期）和7個周期（2～12個周期）。希羅達組8例患者減量，2例因為嚴重不良反應終止治療；氟尿嘧啶組12例患者減量，4例患者終止治療。兩組間基線資料比較差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。

2．2 近期療效評價 兩組各有1例患者完全緩解，希羅達組有10例患者部分緩解，6例患者病情穩定；氟尿嘧啶組有9例患者部分緩解，2例患者疾病控制。希羅達組客觀有效率為36．6%，氟尿嘧啶組為29．41%，組間差異有統計學意義（P＝0．031）。此外，希羅達組疾病控制率也顯著高于氟尿嘧啶組（56．67%VS 35．29%，P＝0．004），見表1。

表1 兩組患者近期療效評價［n（×10－2）］Table 1 Evaluation of recent efficacy

2．3 遠期療效評價 兩組中位隨訪時間均為16個月，希羅達組失訪2例，氟尿嘧啶組失訪4例。希羅達組28例患者的PFS為5．4個月（4．2～5．8個月），氟尿嘧啶組30例患者的PFS為4．1個月（3．3～4．7個月），組間差異有統計學意義（P＝0．010），見圖1；希羅達組OS為9．3個月（8．3～9．7個月），氟尿嘧啶組為8．2個月（7．6～8．4個月），組間差異亦有統計學意義（P＝0．006），見圖2。

圖1 兩組無進展生存期比較Figure 1 Progression free survival

圖2 兩組總生存期比較Figure 2 Overall survival

2．4 不良反應 64例患者均可以對不良反應進行記錄和評估。主要的不良反應為消化道出現的惡心嘔吐和腹痛腹瀉，以及骨髓抑制等，不良反應多為Ⅰ度和Ⅱ度；其中希羅達組有部分患者出現皮膚黏膜色素沉著和皮疹等手足綜合征，對手足進行護理后均可耐受。兩組患者的不良反應都比較輕微，部分給藥減量后均可堅持治療，差異無統計學意義（P＞0．05），見表2。

3 討論

世界范圍內胃癌的發病率和死亡率目前居消化系統惡性腫瘤的第一位，由于大部分國家沒有實行篩查，早期診斷率較低，大多數患者就診時已經屬于晚期，不能進行手術［1，8］。晚期胃癌的治療較為棘手，預后較差，5年生存率低于10%，中位生存期（MST）僅6～9個月。然而胃癌患者中有三分之二是老年患者，65歲之后，隨著年齡的增加，胃癌的發病率也逐漸增加［9］。老年患者的晚期胃癌治療相對更為復雜。目前晚期胃癌的治療以化療為主，但尚未有標準的化療方案［10］。

表2 兩組治療晚期胃癌患者主要Ⅲ／Ⅳ不良反應（n）Table 2 Adverse recations

老年人身體中的水分下降到50%（正常為60%），但脂肪比例增加。其他可以使藥物分布改變的因素有藥物（蒽環類、鬼臼乙叉甙和草酸鉑）與紅血球及蛋白結合（特別是白蛋白）。低蛋白血癥和貧血可以影響到藥物的分布。除此以外，老年患者腎功能隨年齡的增加而減退，有機能的腎單元減少。老年人因肌肉減少而使肌苷水平表面正常，故應檢測肌酐清除率。老年患者的藥代動力學改變，與藥物接觸時間延長和隨著組織的老化，受損傷后恢復的時間延長，化療對老年患者不良反應增加［11～13］。

希羅達是目前日本治療晚期胃癌的最常用藥物，為一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，是氟尿嘧啶的前體藥物，主要在肝微粒體細胞色素P450代謝酶系作用下轉變為5－氟尿嘧啶起抗腫瘤作用。研究表明，希羅達比5－FU有更強的抗腫瘤作用，而胃腸道不良反應較輕［9］。希羅達膠囊對胃癌的單藥有效率在所有抗腫瘤藥物中是最高的，而副作用卻并不顯著。希羅達膠囊治療晚期胃癌的有效率達35%左右，生存率達20%，主要不良反應包括紅細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、腹瀉，嚴重的不良反應非常少見（2%～6%），且胃腸不良反應發生率低于2%。除此以外，希羅達還有常見的手足綜合征［7］。

本研究近期療效顯示，希羅達組有效率（36．6%）高于氟尿嘧啶組（29．41%），疾病控制率也高于氟尿嘧啶組。遠期療效顯示，希羅達組的PFS和OS均優于氟尿嘧啶組。兩組不良反應多為Ⅰ度和Ⅱ度；其中希羅達組部分患者出現皮膚黏膜色素沉著和皮疹等手足綜合征，經對手足進行護理后均可耐受。

4 結論

口服希羅達治療老年晚期胃癌的療效好，不良反應小，適用于老年患者和不宜聯合化療的晚期胃癌患者，具有臨床推廣應用價值。

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