不同劑量非布司他對(duì)痛風(fēng)伴高尿酸血癥的效果及對(duì)內(nèi)皮素-1水平的影響

陶小軍，金 星，陶 沙，蔣蘭蘭，吳錦丹，馬建華

近年研究顯示高尿酸血癥能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，是冠心病的危險(xiǎn)因素之一。高尿酸血癥可通過超氧化物和血管內(nèi)皮素-1(ET-1)途徑引起心室的不可逆重構(gòu)。內(nèi)皮素是血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞等合成和分泌的一種含有21個(gè)氨基酸的活性多肽，其與血管內(nèi)皮功能密切相關(guān)，可作為健康人群全因死亡的預(yù)測(cè)因子[1]。已有研究表明對(duì)血尿酸水平增高的心力衰竭患者應(yīng)用別嘌呤醇阻斷氧化應(yīng)激可以改善其血管內(nèi)皮功能[2]。非布司他作為一種新型降尿酸藥物，其降尿酸的療效肯定，但其對(duì)高尿酸血癥患者內(nèi)皮功能影響的報(bào)道較少，本研究旨在通過對(duì)比不同劑量非布司他與別嘌呤醇對(duì)痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者血尿酸和ET-1水平的影響，探討非布司他對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年6—10月在我院門診就診的痛風(fēng)發(fā)作間歇期患者60例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)簽署知情同意書并能遵守研究方案要求；(2)年齡18～70歲；(3)既往有痛風(fēng)發(fā)作史，符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院(ACR)急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)血尿酸≥480 μmol/L。

1.2 研究方法 詳細(xì)記錄入選患者的病史、用藥情況及伴發(fā)疾病，使用SPSS 17.0軟件將60例患者按1∶1∶1的比例隨機(jī)分配至A1、A2及A3組。A1組服用40 mg非布司他片(南京海辰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，40 mg/片)，1次/d，1片/次。A2組服用80 mg非布司他片(南京海辰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，80 mg/片)，1次/d，1片/d。A3組服用300 mg別嘌呤醇片(上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，100 mg/片)，3次/d，1片/次。3組均治療24周。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前和治療后24周分別按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定身高、體質(zhì)量、血壓，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。治療前及治療12、24周后采用生化試驗(yàn)方法檢測(cè)肝功能、腎功能、血脂、血糖,采用血細(xì)胞自動(dòng)分析儀檢測(cè)血常規(guī)，采用尿分析儀干化學(xué)法檢測(cè)尿常規(guī),采用美國(guó)柯達(dá)750型干式全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定尿酸；抽取清晨空腹靜脈血3 ml，離心后取血清，置于-80 ℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試劑盒檢測(cè)血清ET-1。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 60例受試者的年齡18～70歲，平均(54.7±10.1)歲，BMI為(25.2±2.6)kg/m2，男59例、女1例。合并高血壓31例，糖尿病7例，高脂血癥5例，前列腺增生4例，冠心病2例。3組患者一般資料間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 血尿酸和ET-1水平變化 3組患者治療12、24周后血尿酸和ET-1水平均較治療前下降 (P<0.05)。治療12、24周后，3組血尿酸和ET-1水平間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

Table2 Comparison of uric acid and ET-1 level among three groups before and after the treatment

組別例數(shù)治療前血尿酸(μmol/L) ET-1(ng/L) 治療12周后血尿酸(μmol/L) ET-1(ng/L) 治療24周后血尿酸(μmol/L) ET-1(ng/L) A1組20635±9649±15430±151*36±10*432±155*32±10*A2組20587±8648±10346±162*32±6*394±185*26±6*A3組20654±9047±10348±105*34±8*394±129*30±9*F值2.8900.1212.291.2000.2861.655P值0.0640.8860.1100.3090.7530.203

注：與治療前比較，*P<0.05;ET-1=內(nèi)皮素-1

2.3 直線相關(guān)分析 直線相關(guān)分析顯示，SBP、DBP、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)與ET-1無線性相關(guān)性(r=-0.074、0.016、-0.073、0.062，P=0.397、0.858、0.401、0.477)，尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)與ET-1呈負(fù)相關(guān)(r=-0.205、-0.190，P=0.017、0.028)，血尿酸與ET-1呈正相關(guān)(r=0.461，P=0.000)。

3 討論

目前許多學(xué)者認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)因素。高尿酸血癥是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的眾多因素之一，其導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞釋放和代謝功能遭到破壞，從而繼發(fā)各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、黏附蛋白等活性物質(zhì)的高表達(dá)，從而共同參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成[3]。尿酸水平升高已被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。ET-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞等合成及分泌的一種含有21個(gè)氨基酸的活性多肽，是內(nèi)皮源性收縮因子，對(duì)于心血管系統(tǒng)，特別是血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞正常功能的調(diào)節(jié)起著重要作用。別嘌呤醇作為降尿酸的經(jīng)典藥物，其對(duì)機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞功能改善的作用已有相關(guān)報(bào)道[5]；非布司他是一種新型降尿酸藥物，由于其較別嘌呤醇有更好的降尿酸效果而受到關(guān)注[6]，但對(duì)機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響目前報(bào)道較少。本研究通過比較不同劑量的非布司他與別嘌呤醇對(duì)痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者治療前后尿酸和ET-1水平的變化，探討二者對(duì)機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。

表1 3組患者一般資料比較

注：*表示采用確切概率法；BMI=體質(zhì)指數(shù)，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過24周的非布司他(40 mg/d和80 mg/d)治療，患者血尿酸水平明顯降低。尿酸可通過促進(jìn)血小板黏附聚集、低密度脂蛋白膽固醇的氧化、脂質(zhì)的過氧化、機(jī)體氧自由基的形成而參與炎性反應(yīng)，加強(qiáng)氧化應(yīng)激作用和尿酸鹽結(jié)晶，誘發(fā)炎性反應(yīng)刺激粥樣斑塊的發(fā)生、發(fā)展而對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和心血管疾病臨床過程發(fā)揮效應(yīng)，是心血管事件的預(yù)測(cè)因子[7]。因此降低尿酸治療有可能減輕動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，從而降低心血管事件的發(fā)生，但其機(jī)制是否與改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)有待進(jìn)一步研究。

ET-1主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，在受損血管中高表達(dá)，并且可以引起血管損傷[8]。在生理情況下，血中ET-1水平較低，主要通過旁分泌和/或胞內(nèi)分泌的方式與內(nèi)皮素受體結(jié)合而起到調(diào)節(jié)血管張力和器官血流量的作用[8]；而病理情況下如高尿酸血癥時(shí)，可導(dǎo)致局部氧化應(yīng)激形成，導(dǎo)致ET-1水平升高，而使血管擴(kuò)張劑一氧化氮(NO)的生物利用度降低。這種ET-1與NO水平的平衡失調(diào)導(dǎo)致了局部血管受損。隨著病情的進(jìn)展，長(zhǎng)期缺乏NO的保護(hù)以及ET系統(tǒng)的激活使得血管結(jié)構(gòu)改變，促進(jìn)了血管壁血栓和斑塊發(fā)展。ET-1不僅能收縮血管，還能刺激血管平滑肌細(xì)胞的增生,導(dǎo)致血管內(nèi)皮纖維化及炎癥進(jìn)展[9]。尿酸也可通過超氧化物和ET-1途徑引起心室的不可逆重構(gòu)，二者相互影響。本研究結(jié)果顯示，治療前3組患者的ET-1水平均較高，隨著降尿酸的治療，ET-1水平逐漸下降，且相關(guān)性分析表明血尿酸與ET-1水平呈正相關(guān)。但治療24周后3組血尿酸和ET-1水平間無明顯差異，說明非布司他與別嘌呤醇在降低尿酸的同時(shí)還能改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，本研究24周的臨床觀察還沒有顯示出非布司他對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能改善方面的優(yōu)勢(shì)。

本研究通過對(duì)比不同劑量非布司他與別嘌呤醇對(duì)痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者治療前后ET-1水平的影響，探討非布司他對(duì)高尿酸血癥患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響，治療過程中非布司他40 mg/d、非布司他80 mg/d與別嘌呤醇300 mg/d均有降低ET-1水平的作用，但不同劑量非布司他與別嘌呤醇對(duì)降低ET-1的作用無明顯差異，有待通過增加樣本量或延長(zhǎng)觀察時(shí)間來了解較大劑量的非布司他是否較別嘌呤醇能更好地改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。

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