百令膠囊聯(lián)合依地酸鈉鈣治療成人慢性鉛中毒腎損傷的臨床效果觀察

何劍零，謝海英，李青華

鉛中毒是世界范圍內(nèi)，特別是發(fā)展中國家存在的較為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，當(dāng)血液和組織中的鉛含量達(dá)到一定水平時(shí)，可造成血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、肝臟、腎臟及心血管系統(tǒng)等多臟器損害[1-2]。Lancerceauxin 于1862年報(bào)道了第1例鉛中毒腎病患者,但直到19世紀(jì)晚期才明確鉛所致的高血壓和腎衰竭。即使較低水平的鉛接觸也可能會(huì)加速非糖尿病慢性腎臟病(CKD)患者腎功能不全的進(jìn)展[3]。高血壓、鉛接觸與慢性腎病相關(guān)[4]。為探討成人慢性鉛中毒腎損害的治療方法，本研究對(duì)2011年6月—2013年2月在我科門診行驅(qū)鉛治療的39例成人慢性鉛中毒合并腎損害患者的臨床診治資料進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年6月—2013年2月我科39例成人慢性鉛中毒患者接受了驅(qū)鉛治療，均經(jīng)過臨床癥狀和血鉛值測(cè)定，符合GBZ37-2002慢性鉛中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入患者治療前檢測(cè)腎功能均為輕度異常(血肌酐≤177 μmol/L)，并排除了慢性腎炎、高血壓腎病、糖尿病腎病、多囊腎、狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎病患者。39例患者中男36例、女3例，年齡27～57歲，平均(41.1±7.6)歲，鉛接觸時(shí)間(69.6±27.3)個(gè)月，治療前血鉛水平(718.3±94.6)μg/L、血肌酐(119.2±13.3)μmol/L，尿β2微球蛋白(0.25±0.17)mg/L。本研究得到紹興市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情并同意。

1.2 治療方法 將39例患者采用隨機(jī)抽簽法分為依地酸鈉鈣組(17例)和聯(lián)合組(22例)。依地酸鈉鈣組患者予依地酸鈉鈣注射液1.0 g加入5%葡萄糖注射液500 ml，靜脈滴注，1次/d；靜脈滴注時(shí)間不少于3 h，連用3 d，休息4 d后再行下一療程治療，共治療4周。聯(lián)合組除給予依地酸鈉鈣注射液驅(qū)鉛治療外加用百令膠囊3.0 g/d,分3次口服，連用3 d，休息4 d后再行下一療程治療，共治療4周。治療期間囑患者每天補(bǔ)充水分、牛奶及水果蔬菜，非驅(qū)鉛治療日補(bǔ)充21金維他等。

1.3 治愈標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo) 鉛中毒治愈標(biāo)準(zhǔn)：癥狀好轉(zhuǎn)或消失，血鉛水平降至400.0 μg/L以下，尿鉛水平降至70.0 μg/L以下。治療前均檢測(cè)肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、尿β2微球蛋白、心電圖。每次驅(qū)鉛治療結(jié)束時(shí)復(fù)查腎功能、尿常規(guī)和晨尿尿鉛；4周治療結(jié)束后復(fù)查腎功能、尿β2微球蛋白、血鉛。血鉛檢測(cè)采用石墨爐原子吸收光譜法，腎功能檢測(cè)采用Abbott-Aeroset全自動(dòng)生化分析儀，尿β2微球蛋白檢測(cè)采用放射免疫法。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者的年齡、性別構(gòu)成、鉛接觸時(shí)間及治療前血鉛、腎功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1、表2)。

2.2 療效比較 聯(lián)合組治愈率為82%(18/22),依地酸鈉鈣組治愈率為70.6%(12/17),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.88P=0.35)。組間比較，治療后兩組血鉛、尿素氮水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組血尿酸和尿β2微球蛋白水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組內(nèi)比較，治療后依地酸鈉鈣組尿素氮、血肌酐及尿β2微球蛋白水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，血鉛較治療前降低(P<0.05)，血尿酸較治療前升高(P<0.05)；聯(lián)合組血鉛、尿素氮、血肌酐及尿β2微球蛋白水平較治療前下降(P<0.05)，血尿酸與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：*為χ2值

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者均能耐受為期4周的驅(qū)鉛治療，有3例患者(依地酸鈉鈣組2例、聯(lián)合百令組1例)訴驅(qū)鉛治療期間乏力或乏力加重，治療結(jié)束后乏力均好轉(zhuǎn)或消失。

3 討論

慢性鉛中毒腎損害是指成人長(zhǎng)期或間斷接觸鉛后發(fā)生緩慢進(jìn)展的慢性腎小管間質(zhì)性病變。患者多有職業(yè)性鉛接觸史，作者早期研究顯示，伴有腎損害的鉛中毒患者的平均鉛接觸時(shí)間為(69.6±27.3)個(gè)月，較不伴腎損害的鉛中毒患者(44.0±26.8)個(gè)月的鉛接觸時(shí)間明顯延長(zhǎng)，而且血鉛平均水平為(718.3±94.6)μg/L，較不伴腎損害的鉛中毒患者血鉛水平(589.4±130.2)μg/L明顯升高[5]。一般職業(yè)性鉛中毒腎病患者至少有3年的鉛接觸史，20年職業(yè)性鉛接觸后死于慢性腎病的危險(xiǎn)性約是不接觸鉛人群的4倍。

依地酸鈉鈣能與多種金屬離子絡(luò)合形成可溶性復(fù)合物，由組織釋放到細(xì)胞外液，再經(jīng)腎小球?yàn)V過，最后由尿排出。本品和鉛離子的絡(luò)合能力最強(qiáng)，從而能達(dá)到降低血鉛的目的。有研究顯示，依地酸鈉鈣治療合并腎損害的慢性鉛中毒患者有效，并且可能有利于減緩其發(fā)展為終末期腎病[6-7]。但是依地酸鈉鈣劑量過大或者療程過長(zhǎng)時(shí)可以造成腎臟的損害,出現(xiàn)腎小管細(xì)胞變性,發(fā)病機(jī)制可能是由螯合劑與近端腎小管細(xì)胞中內(nèi)源性金屬相互作用所致[6]。本研究在合并輕度腎損害的慢性鉛中毒患者的驅(qū)鉛治療中證實(shí)，使用常規(guī)劑量和療程的依地酸鈉鈣注射液有效安全，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

表2 兩組患者治療前后血鉛、腎功能、尿β2微球蛋白的比較

注：與組內(nèi)治療前比較，*P<0.05

鉛在人體內(nèi)主要通過影響腎小管上皮細(xì)胞線粒體功能,抑制三磷酸腺苷酶活性,進(jìn)而損傷近曲小管上皮細(xì)胞,病理表現(xiàn)為近曲小管刷狀緣脫落、線粒體腫脹等。尿β2微球蛋白是能反映慢性鉛中毒腎損害的早期診斷指標(biāo)。故本研究選取血尿素氮、血肌酐、血尿酸及尿β2微球蛋白作為觀察指標(biāo)。百令膠囊是采用生物工程方法分離的冬蟲夏草種經(jīng)低溫發(fā)酵精制而成的純中藥制劑，含有蟲草多糖、蟲草酸、腺苷、多種氨基酸、麥角甾醇、多種維生素和微量元素等成分。百令膠囊可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)的表達(dá)，促使腎小管間質(zhì)細(xì)胞的增殖和修復(fù),同時(shí)HGF又抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1的表達(dá)和單核細(xì)胞浸潤,使TGF-β1表達(dá)減少,減輕纖維化程度[8]。蟲草制劑對(duì)腎小球系膜細(xì)胞的增殖有抑制作用,可抑制腎小球的代償性肥大,同時(shí)能穩(wěn)定腎小管細(xì)胞溶酶體膜,延緩并減少溶酶體膜的破裂,從而發(fā)揮保護(hù)腎小管、減少細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損害的作用。百令膠囊在腎小管間質(zhì)纖維化早期通過上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-7的表達(dá)和降低α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)和TGF-β1在腎臟小管間質(zhì)中的表達(dá)，有效干預(yù)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化達(dá)到改善腎臟纖維化的作用,但隨著腎小管間質(zhì)纖維化程度的加重,百令膠囊逐漸失去其阻斷作用[9]。本研究顯示，聯(lián)合組治療后尿β2微球蛋白明顯下降，尿素氮和血肌酐水平也明顯降低，提示百令膠囊有促進(jìn)腎小管間質(zhì)修復(fù)、改善腎功能、延緩腎臟病變進(jìn)程的作用。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，鉛中毒患者由于腎小管間質(zhì)損害導(dǎo)致了體內(nèi)尿酸排泄的障礙，從而導(dǎo)致血尿酸增高[10]。血尿酸水平升高可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂、血管功能改變,進(jìn)而引起嚴(yán)重臨床事件,如冠心病、腎臟疾病、高血壓等，血尿酸升高是腎功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。本研究顯示，依地酸鈉鈣組在驅(qū)鉛治療后血尿酸水平升高，而聯(lián)合組治療前后血尿酸水平無明顯變化，提示百令膠囊可能保護(hù)腎小管間質(zhì)、增加體內(nèi)尿酸的排泄，從而抑制了血尿酸水平的升高，保護(hù)了腎功能，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

總之，對(duì)合并輕度腎損害的慢性鉛中毒患者行依地酸鈉鈣針驅(qū)鉛治療是安全有效的，聯(lián)合百令膠囊治療可減輕慢性鉛中毒腎損傷，且無明顯的不良反應(yīng),有較高的實(shí)用價(jià)值，值得在臨床推廣。

1 Gillis BS,Arbieva Z,Gavin IM.Analysis of lead toxicity in human cells[J].BMC Genomics,2012,13:344.

2 Flora G,Gupta D,Tiwari A.Toxicity of lead:a review with recent updates[J].Interdiscip Toxicol,2012,5(2):47-58.

3 Lin JL,Lin-Tan DT,Li YJ，et al.Low-level environmental exposure to lead and progressive chronic kidney diseases[J].Am J Med,2006,119(8):707-709.

4 Muntner P,He J,Vupputuri S,et al.Blood lead and chronic kidney disease in the general United States population:results from NHANES Ⅲ[J].Kidney Int,2003,63(3):1044-1050.

5 何劍零，沈水娟.多維元素片(21)與鈣爾奇D600輔助治療成人慢性鉛中毒效果比較[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)學(xué),2013,20(17):31-32.

6 許金桂，蔣云生.EDTA對(duì)職業(yè)性慢性鉛中毒腎功能影響的分析[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué),2012,19(4):555-556.

7 史浩，陳楠.鉛中毒性腎病臨床診治進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)：泌尿系統(tǒng)分冊(cè),2002,22(2):126-128.

8 李暖，陳新德,楊達(dá)勝，等.百令膠囊對(duì)大鼠腎小管間質(zhì)纖維化的防治作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2007，8(4)：227-228.

9 李暖,楊達(dá)勝,畢凌云.百令膠囊對(duì)腎小管間質(zhì)纖維化大鼠模型腎小管損傷的保護(hù)作用[J].中醫(yī)臨床研究，2009，1(3)：5-6.

10 李輝,張健杰.職業(yè)性鉛暴露工人血鉛和血尿酸的相關(guān)性分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，40(14)：2593-2595.

11 Edwards NL.The role of hyperuricemia in vascular disorders[J].Curr Opin Rheumatol,2009,21(2):132-137.