比較效果研究（CER）方法在針灸臨床研究中的應用

費宇彤 柴倩云 王聰聰 劉建平

（北京中醫藥大學循證醫學中心，北京，100029）

比較效果研究（CER）方法在針灸臨床研究中的應用

費宇彤 柴倩云 王聰聰 劉建平

（北京中醫藥大學循證醫學中心，北京，100029）

文章簡要介紹了比較效果研究（CER）的定義、常見研究方法及方法學要點，并較為系統地介紹了其在針灸領域的代表性研究。根據國際上的比較效果研究設計和評價的方法學工具，結合針灸臨床實踐和科研的特點，提出了針灸比較效果研究設計和報告的精確式與宏觀式的方法學比較表單，以供使用者參考。

比較效果研究；CER；針灸；臨床研究；方法學；療效

1 比較效果研究

以評價臨床中實際應用的兩種（或多種）干預措施綜合臨床效果差異為目的的研究被稱作比較效果研究（Comparative Effectiveness Research，CER）［1］。比較效果研究經常在“現實世界”中進行，評估比較兩種或多種有可能成為臨床最優治療方案的不同醫療干預和策略的獲益與風險。CER的目的是幫助醫療消費者、臨床醫生、政策制定者能夠有科學根據地進行決策，以同時促進個體水平和群體水平的醫療衛生服務［2］。CER方法在西方日益受到關注的主要原因來自西方國家縮減醫療費用負擔的需要，和健康保險提供者、獨立咨詢機構以及臨床醫生需要解決臨床實際問題的需要。

CER并非一種新的醫學臨床研究方法，而是包括一系列現代臨床流行病學和循證醫學領域的成熟方法。其共同特點是在臨床醫療現實世界（real world）環境下，對有實際臨床應用的不同干預（如藥物、療法等）進行相互比較，以期能夠得到對臨床有實際借鑒作用的研究結果。CER可以包括：1）非安慰劑對照的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trials，RCTs），如實用型隨機對照試驗（Pragmatic RCT）、集團隨機對照試驗（cluster RCT）、交叉設計（cross-over design）等；2）有對照的觀察性研究（observational study），如隊列研究（cohort study）、病例對照研究（case-control study）、歷史對照的病例系列研究等；3）信息采集自疾病注冊系統（disease registry）、電子病歷數據庫（electric medical record，EMR）、健康檔案（electric health record，HER）的大樣本觀察性研究。

與解釋性RCT（安慰劑對照）相比，CER更加注重：1）以患者為中心（patient-centeredness）的研究設計；2）關注患者的病情動態（patient dynamics）；3）納入存在臨床異質性的患者（patient heterogeneity）；4）關注個體化臨床結局（patient values）。解釋性RCT更加注重：1）以群組為中心（group-centeredness）；2）關注起止點的結局數據（patient statics）；3）納入同質性患者（patient homogeneity）。［3］

2 比較效果研究在針灸臨床研究中的應用進展

比較效果研究是近10年國際針刺臨床研究中的方法學熱點，集中體現在如何判別取舍針刺臨床研究的特異性療效和綜合性療效方面。特異性療效（efficacy）又翻譯為“效力”，是指某一特定干預措施產生的具有特異性的治療作用。特異性療效通常通過解釋性隨機對照試驗（與安慰劑對照）進行研究。綜合性治療效果（effectiveness）是某一干預措施在臨床現實世界中應用時觀察到的治療效果。這種效果可能受到各種混雜的影響，但能夠較真實反映該干預應用于臨床實踐后的真實效果。綜合性治療效果通?？梢酝ㄟ^比較效果研究來獲得。

國際高質量大樣本針刺臨床試驗最多的領域是疼痛的臨床研究，進行了大量比較效果研究。

早期美國進行了兩個大樣本的針灸CER。Vickers等的研究（樣本量300例）發現對于慢性頭痛的治療，針刺聯合標準治療組較之標準治療組具有更好的效果［4］；同年，Berman等發現針刺治療膝關節炎效果明顯優于健康教育和假針刺（樣本量580例）［5］。

此后，德國學者進行了逐項遞進、互相承接的三個系列的大型針灸CER，使針刺鎮痛效果獲得了國際認可，但同時也促使針刺安慰劑效應的凸顯。在德國醫療保險系統的需求下，Claudia Witt等著名學者牽頭設計了三個系列的大型試驗，其研究結果在2006—2008期間逐篇發表。第一個系列—ART（Acupuncture Randomized Trials），包括4個試驗（每個試驗約300例），對慢性腰痛［6］、緊張性頭痛［7］、偏頭痛［8］、膝關節炎［9］患者分別進行試驗，比較針刺、假針刺和不治療（等待名單）的效果差別，研究結果提示：對于慢性腰痛、緊張性頭痛、偏頭痛的治療而言，針刺效果優于不治療，但是與假針刺沒有統計學意義；對于膝關節炎的治療而言，針刺明顯優于另外兩個組。第二個系列—GERAC（German Acupuncture Trials），同樣對上述四個病種進行研究，更加注重針刺治療與臨床常用治療手段的療效比較。GERAC包括4個試驗，其中3個試驗為3組比較（每個試驗約1 000例），比較針刺、假針刺及常規治療（腰痛）［10］或理療（膝關節炎）［11］或標準治療（偏頭痛）［12］；1個2組試驗（緊張性頭痛，409例）［13］，比較了針刺與假針刺。研究結果顯示：對于膝關節炎、慢性腰痛，針刺治療明顯優于理療或常規治療，而與假針刺無差別；對于偏頭痛，針刺治療與標準治療和假針刺均無差別；對于緊張性頭痛，針刺與假針刺有統計學意義。第三個系列—ARC（Acupuncture in Routine Care Study），同樣對上述4種疾病進行研究，屬于典型的比較效果研究。ARC包括4個試驗，每個試驗均為自由針刺聯合常規治療與常規治療進行比較，其中3個試驗［14-16］樣本量每個在3 200～3 800例之間，膝髖關節炎的試驗［17］為712例。研究結果均顯示針刺與常規治療聯合使用明顯優于常規治療。

上述三個系列的大型德國針灸試驗在國際上產生了巨大影響。其中某些研究樣本量之大，涉及的針灸醫生之多均為歷史之最。而且這些試驗都是針對大約4～5種西方針灸科常見慢性疼痛而進行，又有共同的頂層設計，方法學質量相對較高，在世界范圍內確證了針灸鎮痛的臨床療效。但是由于這些試驗同時揭示出真針刺與假針刺之間療效差異不顯著的現象，引發了一系列的方法學論證與創新。

此外，2013年9月，著名的英國針灸臨床研究者和方法學家Hugh MacPherson等在Plos Medicine發表了針刺治療抑郁癥的大型實用型隨機對照試驗［18］。試驗納入了中重度抑郁癥患者（BDI-II（Beck Depression Inventory-II）＞20分）755例，隨機分為針刺+常規治療組（302例），咨詢+常規治療組（302例）和常規治療組（151例）。其中，針刺組采用個體化治療，由英國針灸專業學術組織內臨床經驗3年以上針灸師執行；咨詢（counseling）由英國咨詢與心理療法協會成員執行，方法包括同情和傾聽，并不給建議；常規治療（usual care）由全科醫生完成，在患者有訴求時給予治療。針刺治療大約每周1次，共12周。研究結果顯示針刺組效果與咨詢組沒有顯著性差異，但是均明顯優于常規治療組。此項研究是近年國際學者進行的很有影響力的非痛癥領域的大型臨床研究。

國內學者在針灸的比較效果研究中也做了大量工作，涉及到不同針灸療法之間的比較，針灸與中藥或西醫治療手段之間的比較，針灸聯合中藥與中藥或西醫治療手段的比較等。相比之下，國內的臨床研究不少，可能也不乏高質量研究，但是在國外高影響因子學術期刊發表的大型CER還非常有限，影響力也沒有達到應有的高度。隨著國內針灸臨床研究學術水平的不斷提高，近年可能會有更多高質量的CER得到國際同行的認可。

3 針灸CER設計和報告中的方法學要點

根據PRECIS（Pragmatic-explanatory Continuum Indicator Summary）［19］、IOM（Institute of Medicine）6條標準［20］和改良的效力-效果連續體（Efficacy-Effectiveness Continuum）［21］，我們提出針灸CER方法學比較表單（表1），以供針灸CER設計和報告時參照使用。

總之，非藥物療法的臨床研究較之藥物療法而言，干預措施的操作性和技術性是整個研究設計、執行和結果推廣的關鍵點。其中，實施者技術的規范性、穩定性、一致性，實施者經驗、技能的要求必須加以重視。對于比較效果研究亦是如此。特別需要注意的是，患者異質性強的CER在設計時需要更大樣本量，CER設計中患者的分層標準對亞組分析至關重要。

表1 針灸CER方法學比較

CER終極目的是在現實臨床情境和現實患者群中，比較不同醫療管理策略的潛在益處與害處。因此，CER的報告要強調：第一，必須及時滿足當前醫療決策者的需求；第二，必須客觀、科學、嚴謹，嚴格控制由于個人和商業因素所帶來的偏倚；第三，實施過程必須公開、透明。而且，為了說明CER研究的外推性，研究報告中應該包括如下內容：臨床研究環境（條件）與臨床實踐環境（條件）的差異性說明和討論；患者依從性的說明和討論；以及醫生執行研究方案的依從性的說明和討論。

4 中醫（針灸）領域CER研究的展望

中醫（針灸）流派的療效對比評價研究，個體化辨證論治的動態評價研究（隨證調方難以制作安慰劑），中醫治則治法的療效評價研究，名老中醫經驗傳承，針灸臨床療效評價研究（安慰針、安慰灸難以實現），其他中醫療法，如推拿、拔罐、食療、醫學氣功（如太極）、養生等的臨床療效評價均可以酌情優先考慮使用CER。在選用CER進行研究設計時，應該根據研究目的選擇性使用精確式CER或者宏觀式CER。

［1］Nicholas F.Marko，Robert J.Weil.An Introduction to Comparative Effectiveness Research［J］.Neurosurgery，2012，70（2）：425-34.

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［5］Berman BM，Lao L，Langenberg P，LeeWL，Gilpin AM，Hochberg MC：Effectiveness of acupuncture as adjunctive therapy in osteoarthritis of the knee：a randomized，controlled trial［J］.Ann Intern Med，2004，141（12）：901-910.

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［7］Melchart D，Streng A，Hoppe A，Brinkhaus B，W itt C，Wagenpfeil S，Pfaffenrath V，HammesM，Hummelsberger J，Irnich D，et al：Acupuncture in patients with tension-type headache：randomised controlled trial［J］.Bm j，2005，331（7513）：376-382.

［8］Linde K，Streng A，Jurgens S，Hoppe A，Brinkhaus B，Witt C，Wagenpfeil S，Pfaffenrath V，Hammes MG，WeidenhammerW，etal：Acupuncture for patients with migraine：a randomized controlled trial［J］.Jama，2005，293（17）：2118-2125.

［9］Witt C，Brinkhaus B，Jena S，Linde K，Streng A，Wagenpfeil S，Hummelsberger J，Walther HU，Melchart D，Willich SN：Acupuncture in patients with osteoarthritis of the knee：a randomised trial［J］.Lancet，2005，366（9480）：136-143.

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［13］Endres HG，Bowing G，Diener HC，Lange S，Maier C，Molsberger A，Zenz M，Vickers AJ，Tegenthoff M：Acupuncture for tension-type headache：amulticentre，sham-controlled，patient-and observer-blinded，randomised trial［J］.JHeadache Pain，2007，8（5）：306-314.

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［18］MacPherson H1，Richmond S，Bland M，Brealey S，Gabe R，Hopton A，Keding A，Lansdown H，Perren S，Sculpher M，Spackman E，Torgerson D，Watt I.Acupuncture and counselling for depression in primary care：a randomised controlled trial［J］.PLoS Med，2013，10（9）：e1001518. doi：10.1371/journal.pmed.1001518.

［19］Daniel L.Riddle.etal.The Pragmatic-Explanatory Continuum Indicator Summary（PRECIS）instrument was useful for refining a randomized trial design：Experiences from an investigative team［J］.Journal of Clinical Epidemiology，2010，63（11）：1271-5.

［20］Harold C.Sox.Initial National Priortieis for Comparative Effectiveness Research：Report Brief.2009；http：//www.iom.edu/Reports/2009/ComparativeEffectivenessResearchPriorities.aspx.

［21］Witt CM，Michalsen A，Roll S，Morandi A，Gupta S，Rosenberg M，Kronpass L，Stapelfeldt E，Hissar S，Müller M，Kessler C.Comparative effectiveness of a complex Ayurvedic treatment and conventional standard care in osteoarthritis of the knee--study protocol for a randomized controlled trial［J］.Trials，2013，23（14）：149.doi：10.1186/1745-6215-14-149.

（2014-09-21收稿 責任編輯：洪志強）

Comparative effectiveness research methods for acupuncture

Fei Yutong，ChaiQianyun，Wang Congcong，Liu Jianping
（Center for Evidence-Based Medicine，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

We briefly introduced the concept，methods and key methodological considerations of comparative effectiveness research（CER），and provided a profile for important international acupuncture CERs and their contributions.Based on three world recognized evaluation scales and tools（the PRECIS，IOM 6 items，and the Efficacy-Effectiveness Continuum）for CERs，we developed a checklist for the design and appraisal of acupuncture CERs to illustrate the two types of acupuncture CERs to evaluate either a specific acupuncture intervention pack or a general concept of acupuncture practice in population base.

Comparative effectiveness research；CER；Acupuncture；Clinical research；Methodology；Clinical effectiveness

R2-03

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.10.006

北京市科技新星計劃（編號：2011071）；北京中醫藥大學創新團隊（編號：2011-CXTD-09）；國家中醫藥管理局2012年度中醫藥行業科研專項“中醫臨床研究水平及能力提升模式研究”（編號：201207007）資助

劉建平，教授，博士生導師，E-mail：jianping＿l＠hotmail.com