吉西他濱聯合順鉑治療晚期膀胱癌的臨床觀察

任 慶，熊銳華，田秀榮，林 琳，唐新云，羅克品

(解放軍第181醫院腫瘤科，廣西桂林 541002)

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，其中浸潤性膀胱癌并不少見，目前對于浸潤性膀胱癌的標準治療方法為根治性膀胱切除術，但術后2年內仍有50%左右的患者出現局部復發及遠處轉移[1]。因此，如何提高晚期膀胱癌患者的生存期及生活質量就成為臨床醫師必須面對的問題。本科自2008年1月至2010年1月應用吉西他濱聯合順鉑化學治療方案治療26例晚期膀胱癌患者，療效肯定，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2008年1月至2010年1月在本科進行吉西他濱聯合順鉑化學治療的晚期膀胱癌患者26例為研究對象。26例患者均經過病理學或細胞學確診；所有病例均有影像學可測量病灶，其中肝轉移5例，肺轉移6例，盆腔淋巴結轉移15例；男18例，女8例，年齡39～68歲，中位年齡為60歲；卡氏(KPS)評分大于或等于70分；血常規：白細胞計數大于或等于4×109個/L，血紅蛋白大于或等于80 g/L，血小板大于或等于100×109個/L；心臟、肺、肝、腎功能正常；預計生存期大于3個月。

1.2方法

1.2.1化學治療方案 吉西他濱1 000 mg/m2于第1、8天靜脈滴注30 min；順鉑25 mg/m2于第1～3天靜脈滴注，21天為1個周期。使用順鉑當天以及使用后2天予水化、利尿、堿化尿液等處理；化學治療前予5-HT3受體抑制劑、地塞米松預防和治療胃腸道反應。

1.2.2療效及毒副反應評價標準 近期療效采用RECIST1.0標準進行評價，以CT復查結果作為對比。治療結束后1個月再次復查以確認療效。療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。客觀緩解率(ORR)=CR%+PR%。無進展生存期(PFS)是指患者從首次用藥至疾病進展或任何原因死亡的時間。總生存期(OS)是指患者首次用藥至任何原因死亡的時間。毒副反應按WHO公布的化學治療藥物毒性分級標準分為0(無)、Ⅰ(輕度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威脅患者生命)級。

1.2.3隨訪 所有患者均以電話形式每月進行隨訪，詳細記錄復查及治療情況。隨訪時間從2008年5月1日至2012年5月31日，全部完成隨訪，隨訪率100%，隨訪資料完整。

1.3統計學處理 采用SPSS13.0統計軟件進行數據統計分析，生存資料用Kaplan-Meier方法統計，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1近期療效 全組26例患者均可評價療效。所有患者共完成118個周期的化學治療，平均為4.5個周期，其中CR 5例，PR 6例，SD 10例，PD 5例；客觀緩解率為46.2%。

2.2遠期療效 截止到隨訪期，已有20例患者死亡，6例仍然存活。中位PFS為10.8個月(95%CI：9.9～11.7)。死亡患者中18例在腫瘤進展后未再行二線化學治療，2例在病情進展后使用紫杉醇單藥二線化學治療，病情再度進展后未行三線化學治療；6例存活患者中，1例在腫瘤進展后予多西紫杉醇單藥二線化學治療，之后病情持續穩定。2例病情穩定，腫瘤無進展，3例在腫瘤進展后予紫杉醇單藥二線化學治療，之后病情穩定。中位OS為17.6為個月(95%CI：11.6～23.6)。

2.3毒副反應 全組患者未見化學治療相關性死亡。化學治療毒副反應中以骨髓抑制和胃腸道反應最常見，其中Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞減少7例(26.9%)，Ⅲ～Ⅳ級血小板減少8例(30.8%)，Ⅲ～Ⅳ級貧血3例(11.5%)，用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、促紅細胞生成素(EPO)以及IL-11對癥處理后均能恢復正常，無需成分輸血；胃腸道反應主要表現為惡心、嘔吐，其中Ⅲ～Ⅳ級嘔吐4例(15.4%)，經5-HT3受體抑制劑、甲氧氯普胺(商品名胃復安)等對癥處理后能完全緩解；其他毒副反應輕微，可見脫發、皮疹，但多為Ⅰ度，并且均為可逆性，不需特殊處理。未出現嚴重肝、腎功能損害的情況。見表1。

表1 26例晚期膀胱癌患者化學治療毒副反應程度(n)

3 討 論

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，手術切除后發現遠處轉移的患者并不少見，而且多在2年內死亡，對于這部分患者，化學治療是最主要的治療手段，但膀胱癌可能存在的天然耐藥和通過多藥耐藥途徑對化學治療藥物產生耐受，極大地影響了化學治療效果[2]，因此如何選擇有效的藥物就成了目前所關注的熱點與難點。

以往MVAC方案(甲氨蝶呤+長春新堿+阿霉素+順鉑)一直是晚期膀胱癌的標準化學治療方案，但其較嚴重的血液學毒性反應限制了臨床的廣泛使用，所以尋求更高效且低毒的化學治療藥物勢在必行。近年來，隨著吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇等化學治療藥物的出現，使膀胱癌的內科治療又增添了新的選擇。在上述藥物當中，吉西他濱屬于脫氧胞嘧啶核苷類似物，在脫氧胞嘧啶核苷酸激酶的作用下轉化為具有活性的二磷酸及三磷酸核苷，抑制核糖核酸還原酶，與三磷酸去氧胞苷競爭性結合入DNA，發揮抗腫瘤的作用[3]。

吉西他濱一直以來都是治療胰腺癌與非小細胞肺癌的一線化學治療藥物，取得了令人矚目的臨床療效，而以吉西他濱為基礎，聯合其他化學治療藥物(例如順鉑、奧沙利鉑、多西紫杉醇等)來治療晚期膀胱癌患者，同樣在臨床療效方面觀察到較肯定的結果[4-6]。如Shelley等[7]通過回顧性研究系統分析了吉西他濱聯合順鉑與傳統MVAC方案之間的優劣，其結果顯示無論是近期療效還是遠期療效，前者都明顯優于后者。Morales-Barrera 等[8]則采用吉西他濱聯合順鉑的雙周方案治療晚期膀胱癌患者，數據表明客觀緩解率為39%，中位OS為13.5個月。另外Gunlusoy等[9]也進行了類似的研究，58例晚期膀胱癌患者應用該方案化學治療后，CR 13例，PR 17例，有效率達51.7%，中位OS為14.7個月，臨床價值肯定。在本研究觀察的26例患者中，CR 5例，PR 6例，SD 10例，PD 5例，客觀緩解率為46.2%，中位PFS為10.8個月，中位OS為17.6個月，近、遠期療效都與文獻報道的水平相當，但由于樣本數目較少，結果可能存在一定的偏倚，所以仍需增加病例進一步研究。

在毒副反應方面，主要表現為中性粒細胞、血小板計數減少，但出現重度骨髓抑制反應的患者不多，而且經G-CSF、EPO、IL-11等對癥處理后均能恢復正常。另有極少部分患者出現較嚴重的胃腸道反應，比如惡心、嘔吐，經5-HT3受體抑制劑、胃復安等對癥處理后能完全緩解。由于水化、利尿、堿化尿液等措施到位，無1例患者在使用順鉑后出現急性腎功能不全，至于其他毒副反應，如脫發、皮疹、轉氨酶升高等，多為Ⅰ度，并且均為可逆性，對身體無明顯影響。

綜上所述，吉西他濱聯合順鉑方案治療晚期膀胱癌療效肯定，毒副反應可耐受，有一定的臨床價值，值得進一步應用、研究。

[1]Shipley WU,Kaufman DS,Zehr E,et al.Selective bladder preservation by combined modality protocol treatment:long-term outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer[J].Urology,2002,60(1):62-67.

[2]任必勇．澤菲應用于腫瘤治療的最新進展[J]．重慶醫學，2010，39(14)：1917-1920．

[3]Sebastiani V,Ricci F,Rubio-Viqueira B,et al.Immunohistochemical and genetic evaluation of deoxycytidine kinase in pancreatic cancer:relationship to molecular mechanisms of gemcitabine resistance and survival[J].Clin Cancer Res,2006,12(8):2492-2497.

[4]Sharma A,Mohanti B,Raina V,et al.A phase Ⅱ study of gemcitabine and oxaliplatin (Oxigem) in unresectable gall bladder cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2010,65(3):497-502.

[5]Boukovinas I,Androulakis N,Kentepozidis N,et al.Chemotherapy with gemcitabine,cisplatin,and docetaxel in the treatment for patients with muscle-invasive bladder cancer:a multicenter phase Ⅱ study of the Hellenic Oncology Research Group (HORG)[J].Cancer Chemother Pharmacol,2012,69(2):351-356.

[6]Culine S,Fléchon A,Guillot A,et al.Gemcitabine or gemcitabine plus oxaliplatin in the first-line treatment of patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelium unfit for cisplatin-based chemotherapy:a randomized phase 2 study of the French Genitourinary Tumor Group (GETUG V01)[J].Eur Urol,2011,60(6):1251-1257.

[7]Shelley MD,Cleves A,Wilt TJ,et al.Gemcitabine chemotherapy for the treatment of metastatic bladder carcinoma[J].BJU Int,2011,108(2):168-179.

[8]Morales-Barrera R,Bellmunt J,Suárez C,et al.Cisplatin and gemcitabine administered every two weeks in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma and impaired renal function[J].Eur J Cancer,2012,48(12):1816-1821.

[9]Gunlusoy B,Arslan M,Vardar E,et al.The efficacy and toxicity of gemcitabine and cisplatin chemotherapy in advanced/metastatic bladder urothelial carcinoma[J].Actas Urol Esp,2012,36(9):515-520.