11C-乙酸鹽FXC合 成器的改進及產率因素研究

王治國 左 峰 張國旭 石慶學 張宗鵬 吳銳先

11C-乙酸鹽FXC合 成器的改進及產率因素研究

王治國①左 峰①張國旭①石慶學①張宗鵬①吳銳先①

目的：改進美國GE公司11C-乙酸鹽(11C-AC)FXC合成器，用以提高合成11C-AC的產量，并對其產率影響因素進行研究。方法：對FXC合成器管路線路改進后進行合成實驗，對影響11CAC產率的因素進行實驗對比。結果：改進后的FXC合成器完全可以滿足合成11C-AC的需求，11C-AC合成正常，合成后其質量控制檢測合格。結論：FXC合成器的改進使四氫呋喃(THF)溶液中的CO2、水分等雜質對產率影響極大，在反應前進行溶劑除水及惰性氣體填充干燥保存可提高產率。

正電子發射斷層顯像術；11C-乙酸鹽；合成器；產率

[First-author’s address]Nuclear Medicine Department, General Hospital of ShenYang Military Area Command, ShenYang 110016, China.

近年來，11C標記的PET顯像劑被大量合成，一些常用PET顯像劑被深入研究[1-6]。乙酸鹽可用于評測心肌組織活性和心臟代謝貯備功能，鑒別急性缺血和慢性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病時的活性或壞死組織，也可用于多種腫瘤的鑒別診斷，如前列腺癌、肝細胞癌等[7-10]。

11C-乙酸鹽(11C-AC)的合成是利用格氏試劑(Grignard reagent，如溴甲基鎂)與回旋加速器中生產的11C-CO2反應，然后用水或稀酸水解并蒸干所有溶劑，固體用緩沖溶液溶解，使該溶液通過氧化銀-陽離子交換柱，并通過0.22 μm無菌過濾器，獲得11CAC注射液。

1 材料與方法

1.1 主要試劑

溴化甲基鎂和四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF)溶液1 mol/L(美國ACROS ORGANICS公司)；THF：super dry，99.5%(百靈威化學試劑)；氫氧化鈉，分析純(德國Merck公司)；檸檬酸、檸檬酸鈉，優級純(國藥集團化學試劑有限公司)；冰醋酸，分析純(國藥集團化學試劑有限公司)。

1.2 儀器與材料

CRC-15R型活度檢測器(美國Capintec公司)；分析型高效液相色譜(HPLC)系統(北京UNION公司)；反向C18柱，XB-C18(4.6 mm×250 mm，5 μm)(美國Welch Materials公司)；1000型放射性薄層析掃描儀(TLC，美國BioScan公司)；Minitrace加速器及FXC-pro合成器(美國GE公司)。PS-H+、PS-Ag+、PS-OH-柱分離柱(德國CMACHEREY-NAGEL)；無菌濾膜Mellex-GS(美國Millipore公司)。

1.3 合成方法

11C-CO2由MIMItrace加速器生產，由含1%氧氣的氮氣經由14 N(p，a)反應制得，靶內質子能量范圍為11 MeV，使用束流為20～30 uA，經分子篩吸附，惰性氣體吹走水分雜氣后加熱釋放至合成器。合成器通過冷阱捕獲11C-CO2，經再次去除雜氣后，加熱60 ℃釋放到反應瓶，反應瓶內加入0.15 mol/L溴化甲基鎂THF溶液，與CO2反應后醋酸水解得中間產物。產物經醋酸清洗后，經過PS-H+、PS-Ag+柱過濾金屬雜質后，吸附于PS-OH-柱，經蒸餾水洗滌后，用檸檬酸緩沖液淋洗至收集瓶得到11C-AC產物。

1.4 合成器改造

11C-合成器(如圖1所示)無法直接進行11C-AC生產，需要進行相應改造。首先將合成器的NaOH柱短接掉，即V15接V29；而后將V9鏈接至V7，即將I2爐與MeI爐和MeI trap短接掉，V7與V17短接，將Me-TF去掉。將V7至Fluid線改為V7連接至圓底燒瓶，圓底燒瓶至V11線加裝公母頭，中間由圓底燒瓶至V11依次為PS-H+、PS-Ag+柱，而V11與V12之間加PS-OH-柱(如圖2所示)。

圖1 FXC合成器外觀圖

圖2 FXC合成器結構圖

2 結果

采用改裝后的FXC模塊，可全自動化合成11C-AC，耗時21 min，總校正放射化學合成產率為(57±8)%，合成10次均成功。

2.1 質量控制

利用分析型HPLC系統和放射性檢測器檢測防化純度，檢測條件為流動相：0.5 N(0.25 M)硫酸溶液；流速：1.0 ml/min；UV=220 nm；RT=7.0 min。使用TLC法時為堿性硅膠板，展開劑為甲醇，Rf=0.6～0.8。

HPLC顯示產品保留時間為8.4 min，pH值為6.2，Rf=0.64，TLC結果表明，該方法合成的11C-AC放射化學純度＞95%，無菌及細胞內毒素檢測均符合要求。

2.2 產率影響因素

初步確定溶劑是否除水為關鍵影響因素，以除水和未除水溶劑分別做5組實驗統計產率。除水方法為鈉苯甲酮蒸餾法。

實驗證明，傳輸氣體中和溴化甲基鎂THF溶液中雜質均對產率有影響，其中溶液中雜質含量影響至關重要，生產前進行溶液的除水操作，放入充滿氮氣的干燥瓶中保存均使放射化學純度增加(見表1)。

表1 未除水溶劑與除水溶劑合成11C-AC結果

3 討論

作為三羧酸循環代謝(TCAC)的底物原料，被心肌細胞攝取后，在線粒體內被合成酶轉變為11C-乙酰輔酶A，而后經TCAC氧化生成11C-CO2，其量反映TCAC流量，與心肌氧耗量呈正相關，因而可用PET無創傷地評價TCAC流量和局部心肌的氧化代謝循環。11C-AC在正常人體內隨時間變化最大的臟器是心臟，其次是腎，腎內放射性清除速度慢于心臟，表明腎對11C-AC的利用與心臟類似，即兩者細胞內的11C-AC均參與三羧酸循環，但又不盡相同，腎內11C-AC還參與脂肪和氨基酸合成，11C-AC不經腎排泄。近年來，又將11C-AC用于腫瘤顯像，特別是肝癌、前列腺癌和腎癌的顯像[11-13]。

11C-AC最早采用HPLC方法制備，但11C半衰期短，HPLC純化耗時、產率低；其后采用了蒸餾法，即在蒸餾溶劑THF后加入酸并加熱，將11C-AC從溶液中蒸餾出，該法的缺點是最終產品中含有丙酮和正丁醇等雜質。目前最新方法是固相萃取法，即用萃取柱先將粗產品中的金屬離子和溴(氯)離子分離除去，產品吸附于另一固相萃取柱上，用大量水沖洗該柱，最后用淋洗液洗脫。固相萃取的優點是節約時間，放射化學純度和化學純度高，因此是目前合成11C-AC最常用的方法[14]。

FXC合成器正常條件下能滿足11C-蛋氨酸，11C-膽堿等藥物生產，在進行11C-AC的生產時其成功的關鍵因素是前體溴化甲基鎂的有效性[15-16]。溴化甲基鎂對水和CO2非常敏感，普通操作極易使之失效，為保證11C-AC合成成功，應注意：①保證惰性載氣純凈，無雜質；②采用較高濃度的前體，使用1.5 mol/ L格式試劑；③應對THF溶劑進行除水，對原料干燥抽真空保存。

合成器改造完成注意清潔測漏，氣密性檢查合格方可進行合成；合成過程中液氮使用量大，需加至4/5左右；碘易升華，拆下碘爐管線后注意碘爐的密封；五氧化二磷易吸潮，拆下的干燥管也需密封保存。

4 結論

對GE的FXC合成器進行結構改進，用以11C-AC的生產，其改進過程簡便易行，節約成本，改進后合成時間短，放射化學純度高，制備的藥物可以滿足臨床的需求。改造后對乙酸鹽產率影響因素進行實驗判斷，確定溶液中雜質含量影響至關重要，通過進行除水操作和干燥器保存等方法使其產率得到提高。

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The Improvement and yield factors of 11C-acetate on FXC

WANG Zhi-guo, ZUO Feng, ZHANG Guo-xu, et al// China Medical Equipment,2014,11(3):31-33.

Objective:FXCSynthesizer was improved to gain higher11C-CA yield.Methods:Yield experiment was done after line transformation and experimental data was analyzed.Results:Improved FXCsynthesizer fully meet the requirements of the11C-CA synthesis. The production proceeded smoothly, QC passed.Conclusion:Impurities such as CO2and moisture have great impaction on the yield, the reaction solvent drying and storage in inert gas makes higher yied.

Positron-emission tomography;11C-acetate; Synthesizers transformation; Yield factors

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.03.011

1672-8270(2014)03-0031-03

R814.42

A

2013-08-19

①沈陽軍區總醫院核醫學科 遼寧 沈陽 110016

王治國,男,(1974- ),碩士，副主任技師。沈陽軍區總醫院核醫學科，研究方向：核醫學技術。