烏司他丁對體外循環瓣膜置換術患者圍手術期炎性細胞因子水平的影響

何 偉 原慶會

烏司他丁對體外循環瓣膜置換術患者圍手術期炎性細胞因子水平的影響

何 偉①原慶會②*

目的：分析烏司他丁對體外循環瓣膜置換術患者圍手術期炎性因子水平的影響。方法：選取接受體外循環瓣膜置換術治療的患者92例，并隨機分為觀察組和對照組，每組46例；分別采用接受烏司他丁治療和接受等容量生理鹽水治療的方法，檢測手術過程中兩組患者的炎性因子水平及肺換氣功能差異。結果：①于體外循環(CPB)開始后1 h、結束后1 h觀察組患者的腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)以及肺泡氣-動脈血氧分壓差(A-aDO2)水平均低于對照組(t=2.948，t=2.537，t=4.382，t=5.281；P＜0.05)；②兩組患者的A-aDO2水平與TNF-α、IL-6水平呈正相關關系(r2=0.567，r2=0.531；P＜0.05)。結論：烏司他丁可以有效降低體外循環瓣膜置換術患者圍手術期的炎性因子水平，減少對肺換氣功能的影響，且炎性因子水平與A-aDO2水平呈正相關。

瓣膜置換術；烏司他丁；體外循環；炎性細胞因子

何偉,男,(1977- ),碩士，副主任醫師。綿陽市中心醫院麻醉科，研究方向：麻醉藥理與血液循環。

[First-author’s address]The Central Hospital of Mianyang, Mianyang 621000, China.體外循環(cardiopulmonary bypass，CPB)瓣膜置換手術在臨床中十分常見，在CPB過程中患者全身炎性細胞因子水平有不同程度的升高，嚴重者甚至可產生全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，導致手術效果降低及并發癥增加[1]。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，具有抑制促炎性細胞因子釋放作用，對于緩解CPB時全身炎癥反應具有積極的作用。目前，在國外的研究中已經證實烏司他丁對于炎癥反應具有良好的控制作用，而國內對于烏司他丁在CPB瓣膜置換術中的應用仍然缺乏臨床研究[2]。為此，本研究選擇接受CPB瓣膜置換術的患者92例，分析烏司他丁對CPB瓣膜置換術患者圍手術期炎性細胞因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年9月至2013年9月間在綿陽市中心醫院接受CPB瓣膜置換術的患者92例，所有患者均知曉研究過程并自愿簽字同意。采用隨機數字表法將所有入選患者分為觀察組和對照組，每組46例。觀察組患者中男性27例，女性19例；平均年齡(43.49±7.24)歲；其中置換瓣膜二尖瓣21例，主動脈瓣10例，二尖瓣與主動脈瓣同時置換5例，平均手術時間(284.16±49.32) min，平均CPB時間(81.36±16.49)min。對照組患者中男性25例，女性21例；平均年齡(42.87±6.56)歲；其中置換瓣膜二尖瓣19例，主動脈瓣11例，二尖瓣與主動脈瓣同時置換6例，平均手術時間(279.54±43.69) min，平均CPB時間(84.59±14.31)min。兩組患者的基線資料比較無差異，具有可比性。

1.2 麻醉及CPB方法

觀察組患者進行烏司他丁治療，對照組患者進行等容量生理鹽水療法。兩組患者入室后均開放外周靜脈、局麻下行橈動脈穿刺監測有創動脈壓，以力月西、異丙酚、舒芬太尼、羅庫溴銨誘導，插入加強型氣管導管，右頸內靜脈穿刺置入三腔導管，異丙酚泵注維持，吸入1.5%七氟醚，手術中間斷給予舒芬太尼及羅庫溴銨。CPB打開胸骨前加羅庫溴銨及舒芬太尼加深麻醉，距胸骨時斷開呼吸通路避免胸膜破損。觀察組在CPB開始前靜脈給予烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H19990133)1.2萬U/kg，于30 min內輸注完畢，CPB結束前5 min由體外管道內給予烏司他丁0.6萬U/kg。對照組患者給予等容量的生理鹽水。

1.3 觀察指標

(1)圍術期炎性細胞因子水平。在麻醉誘導前、CPB開始后1 h、CPB結束后1 h以及停機后24 h抽取患者橈動脈血，以酶聯免疫吸附測定法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定患者的血漿腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)水平。

(2)肺換氣功能。肺泡氣-動脈血氧分壓差(A-aDO2)指肺泡和動脈氧分壓之間的差值，可早期反應肺換氣功能不全。于麻醉誘導前、CPB結束后1 h、停機后24 h抽取患者動脈血進行血氣分析，A-aDO2=(大氣壓-47)×FiO2-PaCO2/0.8-PaO2，正常A-aDO2約為6 mm Hg，最高≤15 mm Hg。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對研究數據進行分析，計量資料采用均數標準差示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗、治療前后比較采用兩配對樣本t檢驗；相關性分析采用以炎性細胞因子水平為自變量、呼吸功能指標為應變量的單因素回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 圍術期炎癥水平

麻醉誘導前兩組患者炎性細胞因子水平差異無統計學意義(t=0.632，t=0.321；P＞0.05)；CPB開始后1 h、CPB結束后1 h，觀察組患者的TNF-α、IL-6水平均低于對照組，差異有統計學意義(t=2.948，t=2.537，t=4.382，t=5.281；P＜0.05)，見表1。

2.2 肺換氣功能

麻醉誘導前兩組患者A-aDO2水平差異無統計學意義(t=0.732，P＞0.05)；CPB開始后1 h和結束后1 h觀察組患者的A-aDO2水平均低于對照組，差異有統計學意義(t=2.637，t=2.463；P＜0.05)，見表2。

表2 觀察組與對照組患者接受不同治療后的A-aDO2水平比較[

表2 觀察組與對照組患者接受不同治療后的A-aDO2水平比較[

組別麻醉誘導前CPB開始后1 hCPB結束后1 h觀察組14.72±2.4856.23±8.3493.27±11.32對照組15.06±2.5688.42±10.23123.19±23.43 t值0.7322.6372.463 P值0.6380.01430.0167

2.3 肺換氣功能與炎性細胞因子水平的相關性

以炎性細胞因子水平為自變量、肺換氣功能指標為應變量進行單因素回歸分析可知，肺換氣功能與TNF-α、IL-6水平呈負相關關系，差異有統計學意義(r2=0.567，r2=0.531；P＜0.05)，見表3。

表3 肺換氣功能與炎性細胞因子水平的相關性分析

3 討論

心臟瓣膜置換術是心外科常見手術，其實施過程中多采用CPB，以利于提供心臟無血術野進行心內操作，成為臨床醫學的重要技術。CPB技術在目前臨床中獲得蓬勃發展的同時，也逐漸發現存在的潛在風險，如由CPB觸發的SIRS為常見且十分嚴重[3]。接受心臟手術的患者其圍手術期存在不同程度的炎癥反應，其原因除了與手術過程的創傷具有直接聯系外與CPB導致的體內多種細胞因子及激素的釋放有關。

CPB過程中激活人體炎癥反應的途徑較多，主要為：①血液在轉流過程中與CRP管道的接觸；②轉流導致的人體臟器缺血與再灌注過程導致的損傷；③胃腸道低灌注狀態導致的內毒素透過腸道黏膜屏障進入人體循環。以上多種途徑導致的圍術期高炎癥水平將直接降低患者的總體治療效果，甚至可導致術后各類并發癥的高發，值得引起臨床重視[4]。張舒巖等[5]報道，心臟驟停大鼠在復蘇后出現了明顯的多種炎性細胞激活，其由于心肺復蘇后缺血再灌注導致白細胞激活，其中以TNF-α和IL-1β濃度水平最高。TNF-α可促進IL-1β產生，而IL-1β是一種促炎性反應細胞，導致大量炎性細胞活化，若活化的炎性細胞數量超過人體自限作用，則可產生持續放大級聯反應，導致促炎-抗炎平衡破壞，最終導致SIRS發生[6]。

表1 觀察組與對照組患者接受不同治療后的圍手術期炎性細胞因子水平比較

表1 觀察組與對照組患者接受不同治療后的圍手術期炎性細胞因子水平比較

?

鑒于CRP瓣膜置換術的圍術期高炎癥水平狀態，對患者的總體治療獲益可能帶來的不利影響，采取恰當的圍術期藥物干預十分必要，且很重要。烏司他丁是從尿液中分離出的純化、無免疫原性的蛋白酶抑制劑，具有抑制促炎性細胞因子釋放及促抗炎性細胞因子表達的作用。孫勇等[7]的研究中稱，烏司他丁使用后可以顯著降低嚴重燒傷患者的炎癥水平，儲勤軍等[8]的報告中顯示烏司他丁能夠抑制行開腹部大手術老年患者促炎性細胞因子的釋放。Deblier等[9]認為烏司他丁有助于降低CRP下搭橋患者的術后炎癥水平及病死率。目前，國內瓣膜置換手術開展廣泛，但關于其圍術期的炎癥水平及烏司他丁的效果等臨床研究所見不多，在一定程度上束縛了臨床心臟瓣膜手術的開展[10]。因此，本研究以期探求降低CRP心臟瓣膜置換手術圍術期炎癥水平的有效方式。

炎性因子家族成員眾多，而在心臟手術圍術期起到較重要作用的主要有TNF-α和IL-6，TNF-α為炎性反應啟動因子；IL-6可激活急性期炎性反應，是反應組織損傷的早期敏感指標[11-12]。在全身炎性反應所致各個器官損傷中，肺臟是最易累及的器官，而其肺氧交換效率損害則是最早顯現的敏感指標，因此檢測CRP心臟瓣膜置換手術過程中患者的肺換氣功能指標也可間接反應患者的炎癥水平。因此，本研究中著重分析患者的圍手術期TNF-α、IL-6水平及A-aDO2所代表的肺換氣功能，以期從直接與間接兩個方面顯現患者的圍手術期炎癥水平。從以上結果相關數據中，可以清楚的看到，治療后，觀察組患者的TNF-α、IL-6及A-aDO2水平均低于對照組。表明圍手術期給予烏司他丁治療能夠更為有效的緩解全身炎性反應、減少其對肺換氣功能等重要臟器功能的影響。

臨床中檢測肺換氣功能較為繁瑣，而對于血液炎性因子水平的檢測則較為便捷，通過全身炎性因子水平可以一定程度的判斷肺等重要臟器功能。因此，進一步分析炎性因子水平對支氣管哮喘患者病情判斷的價值有助于給臨床隨訪疾病提供更為便利的方法。通過單因素回歸的方法分析患者肺換氣功能與圍術期全身炎性因子水平的關系，其結果顯示，肺換氣功能指標與TNF-α、IL-6水平呈負相關，表明炎性細胞因子水平能夠較好的反應患者的肺換氣功能，兩組具有較好的相關性。

綜上所述，可以得出結論：烏司他丁可有效降低CRP心臟瓣膜置換術患者圍手術期的炎性細胞因子水平，減少對肺換氣功能的影響，且炎性細胞因子水平與肺換氣功能呈負相關。

[1]孫勇,孫曙光,王靜.谷氨酰胺聯合烏司他丁對嚴重燒傷患者炎癥因子的影響[J].山東醫藥,2011,51(8):71-72.

[2]Chen X,Wang Y,Luo H.et al.Ulinastatin reduces urinary sepsisrelated inflammation by upregulating IL10 and downregulating TNFalpha levels[J].Mol Med Rep,2013,8(1):29-34.

[3]譚永星,林高翔,吳敏.依托咪酯對體外循環心臟瓣膜置換術患者氧化應激及炎癥反應的影響[J].山東醫藥,2011,51(18):44-46.

[4]陳志剛,付慶林,岳兵.胸腺肽α1對心臟瓣膜置換術圍術期炎癥因子及細胞免疫功能的影響[J].中國老年學雜志,2012,32(7):4911-4912.

[5]張舒巖,及志勇.烏司他丁對心臟驟停大鼠復蘇后心腦IL-1β和TNF-α的影響[J].中國實驗診斷學,2010,14(9):1366-1367.

[6]陳宇,蔣金娣,沙歡歡.心臟瓣膜置換術中烏司他丁的應用對炎癥相關因子與術后認知功能的影響[J].南京醫科大學學報,2012,32(1):86-89.

[7]孫勇,孫曙光,王靜,烏司他丁對嚴重燒傷大鼠腸道損傷及炎癥因子的影響[J].重慶醫學,2011,40(26): 2601-2605.

[8]儲勤軍,謝廣倫,賈真.烏司他丁對行開腹大手術老年患者術后炎癥因子和認知功能的影響[J].細胞與分子免疫學雜志,2011,27(4):446-447.

[9]Deblier I,Sadowska AM,Janssens A,et al. Markers of inflammation and oxidative stress in patients undergoing CABG with CPB with and without ventilation of the lungs:a pilot study[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg,2006, 5(4):387-91.

[10]魯春賢.烏司他丁對心臟瓣膜置換術患者CPB中血漿TNF-α、IL-8、IL-10水平的影響[J].山東醫藥,2010,50(14):106-107.

[11]蔣成榜,程德志,何志鋒.烏司他丁對體外循環下雙瓣膜置換患者炎癥反應的影響[J].實用醫學雜志, 2009,25(11):1860-1861.

[12]Morisaki A,Nakahira A,Sasaki Y,et al.Is elimination of cardiotomy suction preferable in aortic valve replacement?Assessment of perioperative coagulation,fibrinolysis and inflammation[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg,2013,17(3):507-514.

Research on effect of ulinastatin on patients' inflammatory factors level during cardiopulmonary bypass valve replacement surgery/

HE Wei, YUAN Qing-hui// China Medical Equipment,2014,11(12):127-129.

Objective:To analyze effect of ulinastatin on patients’ inflammatory factors level during cardiopulmonary bypass valve replacement surgery.Methods:Chosen patients accept cardiopulmonary bypass valve replacement surgery between 2011 to 2013 as research subjects, randomized to receive Ulinastatin as observation group and volume of saline as control group, testing inflammatory levels and pulmonary ventilation function difference.Results:One hour after CPB and 1h after the end of CPB, TNF-α, IL- 6 level as well as A-aDO2level of observation group were lower than control group; (2)A-aDO2levels were positively correlated with TNF-α, IL-6 levels.Conclusion:Ulinastatin can effectively reduce cardiopulmonary bypass valve replacement surgery preoperative inflammatory cytokine levels, reducing the impact on pulmonary ventilation function, inflammatory levels and pulmonary ventilation function was negatively correlated.

Valve replacement surgery; Ulinastatin; Cardiopulmonary bypass; Inflammatory cytokine

1672-8270(2014)12-0127-03

R614

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.12.048

2014-02-21

①綿陽市中心醫院麻醉科 四川 綿陽 621000

②綿陽市中心醫院病理科 四川 綿陽 621000

*通訊作者：yqhmianyang@163.com