制藥行業實驗室GxP 電子數據規范化管理

王 劍 張 怡 丁藝釗

1 中山大學腫瘤防治中心；2 廣州法爾麥蘭藥物技術有限公司

計算機系統日新月異的發展推動了自動化和電子化在制藥行業各個環節的實現，對制藥行業實驗室的電子記錄進行GxP 規范化管理，是保證藥品質量可靠、安全的基礎。為保證數據收集的完整性和準確性，制藥行業實驗室需要根據標準和法規要求，對實驗數據進行分級加工和分級管理，實現數據的安全性、關聯性和可追溯性，在滿足藥品特殊性要求基礎上，實現電子數據管理標準化和規范化，使其數據質量和規范與國際接軌。

隨著社會經濟的發展，科學技術的提高，藥品需求量逐年增加，中國醫藥產業也隨之興起，整體經濟和醫學的崛起使醫藥產業的發展趨向于國際化、標準化和規范化。我國加入WTO 后，跨國藥企來華轉移生產和委托加工、研發、合成的外包業務不斷擴大，市場的開發也同時促進了國內醫藥行業的標準化進程。“Good Manufacturing Practice（GMP）”、“Good Laboratory Practice（GLP）”、“Good Clinical Practice（GCP）”等國際GxP 標準對我國的制藥行業從新藥研究到產業化過程產生深遠影響，在藥品質量控制、安全評價、研發生產和臨床應用的過程中，記錄是獲取藥品信息、保存知識及文檔質量系統的重要組成部分，是不可缺少的環節，國家食品藥品監督管理局制定推行的GLP、GMP、GCP 規范，都對記錄的生成、可讀性、修改、存儲、歸檔以及計算機設備等作出要求，確保了記錄的規范性和完整性。

電子記錄系統在現代制藥生產中的意義

計算機技術日益成熟的今天，推動了藥品生產和質量管理自動化管理的實現，其中實驗室作為藥品研發和生產的重要組成部分，其全程電子數據化管理的模式已經在全球得以應用和推廣，區別于其他行業的檢測實驗室，制藥行業的實驗室在滿足一般實驗室的質量控制要求的同時，還需符合GxP 標準要求。本文主要探討如何在計算機自動化系統下實現有效、科學、合規的電子記錄管理，保證制藥行業GxP 實驗室的電子記錄符合標準要求。

根據美國《聯邦大法典》第21 卷第11 部分的界定，電子記錄（Electronic Records）是指依靠計算機系統進行創建、修改、維護、存檔、找回或發送的諸如文字、圖表、數據、聲音、圖像及其他以電子形式存在的信息的任何組合。現代的制藥行業生產、研發自動化水平大大提高，數據量也隨之大大增加，電子記錄代替紙張的使用，不僅可以降低過程費用，同時可以加快文件化過程，簡化流程，利于企業內部管理和加快外界或政府對實驗室的審核。電子記錄同書面記錄相比，具有明顯優勢，如節省空間和容易恢復數據等。實驗室需要對數據和信息的采集、維護和海量存儲建立規范化的體系，按照數據的處理深度，對電子數據進行分級加工和分級管理，以達到提高數據質量和工作效率的目的。

GxP 電子記錄的特殊性

藥品生產的特殊性使制藥行業的電子記錄區別于其他行業，具有以下特性。

（1）產生、維護和對電子記錄歸檔的計算機管理系統都必須進行驗證，以確保其準確、可靠和獨立一致的操作性，并且有能力識別操作行為，辨別非法行為。（2）電子數據管理系統的封閉性和安全性，實驗室對進入系統實行完全控制，在線實現授權進入和權限分配，只有獲得授權的人才能進入系統，進行相應的讀取、創建、修改、備份等操作。（3）所有過程應產生準確和完整的電子記錄備份，且清晰可讀，便于回顧。在GXP 的電子記錄要求中，不僅最后的結果得以保存，生成過程的數據（元數據）也必需歸檔，在回顧數據的時候，能夠從最后的結果追溯到原始過程數據，中間過程的電子數據應以一種合適的方法如版本升級等形式加以保存，不得覆蓋改動的電子記錄。（4）任何操作，包括登陸、創建、修改和刪除電子記錄的行為，計算機系統應自動生成帶時間標記的審計過程，此過程應是獨立于用戶的。修改記錄時先前的記錄應該存在，修改原因和簽名同樣保存在數據系統中。（5）能生成準確、完整的備份，確保保存期間記錄的有效性，包括存儲介質的持續性，重建分析時的可操作性。（6）建立規程，保證電子記錄的完整性，對風險正確評估，如斷電或其他突發事件發生后的記錄恢復功能。

GxP 實驗室電子記錄管理的實施重點

我國制藥企業電子記錄存在多種問題，主要體現在管理不完善，缺乏維護電子記錄真實、完整、準確的相關規程，過度信賴計算機系統，未對計算機系統進行充分的驗證和適當的維護，操作人員的權限不明確，缺乏有效的審計追溯過程，電子記錄保存期間缺乏有效控制，導致數據缺失或難以再次讀取。實驗室儀器升級換代后，缺乏有效的系統評估和數據遷移控制，導致實驗室同時出現多種版本多個廠家的數據處理軟件，文件格式不能統一，管理混亂。

針對電子記錄的規范化管理，制藥行業分析實驗室在實施的過程中，應關注以下的重點：（1）記錄的保存方式。很多實驗室在實現數據采集和處理自動化的同時，還保存打印記錄，并且替代電子記錄，忽略了對電子記錄的管理，而紙質記錄的信息量有限，不能完全反映電子記錄的過程信息，如元數據的采集信息、修改和轉移過程等。（2）記錄的完整性和準確性。完整的記錄應包括元數據，如處理過程中的參數、校準表、積分表和審計追蹤日志。（3）記錄的可讀性和一致性。數字信息是用0 或1 來記錄的，因此只有通過相關的軟件，將0 和1 轉換成有意義的字符才能讓人理解。實驗室的數據處理軟件通過計算計算出最終結果。在很多年后，如何獲得同樣的結果，特別是儀器設備更新換代，或者操作平臺更換，或者儀器設備供貨商更換后，應保證在新的環境下處理舊數據并獲得一致的結果。（4）記錄的保存。由于制藥行業的特殊性，某個產品的開發周期往往超過5年，甚至10年以上，在整個產品周期中要保證記錄的可靠性，能夠使用同樣的方法處理舊數據，獲得一致結果。

如何在有效實現GxP 實驗室電子數據管理

由于我國地域廣闊，各地的經濟情況相差加大，導致制藥企業實驗室的GMP 電子記錄管理實施水平存在較大差異，結合我實驗室國內外數十家制藥企業合作的經驗，對實際情況進行分析和探討，認為在當前的技術進步下，只要企業管理層引起足夠重視，是能夠采取有效措施，縮短差距，實現有效規范管理。

首先進行現有數據管理系統的評估，根據原系統開發依據的標準以及與系統開發商與制藥企業的依賴關系，確認當期的數據結構，評估現行系統的安全性以及升級符合GxP 標準的可能性，企業應充分了解系統原始數據和元數據的生成、保存和關聯模式，如電子記錄是否能人為地被其他文件覆蓋，是否任何人都能隨意啟動和進入軟件，審計追蹤的完整性，數據修改的權限等。在充分了解當前系統的缺陷的基礎上，進一步分析改進的需求，根據GxP 標準的要求，將新系統的需求具體化和文件化。可參考和咨詢目前市場的商業軟件，如Windows NT 文件系統（NTFS）、關系型數據庫（RDBMS），對象型數據庫（ODBMS）等，目前使用的對象-關系型混合系統，通過對參考完整性的內在設計，保存了查詢能力并具有關系型系統存儲引擎的可靠性，同時還擴展了對象模型使之可以包括關系型對象，更好地滿足了GxP 標準對電子記錄的要求。

接下來是對數據管理系統的驗證，包括軟件和硬件的驗證，要求整個生命周期內對數據系統的所有組成部分，從數據的生成、修改到歸檔、保存及銷毀，通過建立文檔化的證據保證數據管理系統能夠始終按照預先設定的標準和質量要求運行。驗證的內容包括系統的安全性和保密性，數據的完整性和關聯性，審計追蹤的獨立性和可追溯性，封閉和開發系統電子簽名的安全性等。驗證工作首先應制定一個內容完整、可操作性強并經審核的實施方案，詳細闡述系統的功能和使用范圍，確定設計確認（IQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）和性能確認（PQ）的具體步驟和相關資料文件，需要與系統的設計機構進行溝通，根據實際需要和標準要求，設計數據管理系統，制定系統配套的標準操作程序，確認相關系統能正常運行并能達到預先設定的技術指標和使用要求，驗證各模塊之間的關聯性和性能，確保所有的功能設置能滿足標準要求，確認系統的備份和恢復的功能。驗證過程應有詳細和完整的記錄，在驗證完成后形成正式的驗證報告，顯示軟硬件的設計符合相關標準和規范，已正確安裝，測試結果和預期的一致性并具重復性。最后制定標準操作程序以控制系統的變更和使用，對人員進行培訓和制定周期性驗證計劃。

在系統驗證完成，新的應用程序和數據系統代替舊系統后，應對原始數據和過程參數進行保存和轉移，其中的關鍵在于對數據和數據完整性相關的所有信息都要生產完整和準確的備份，例如審計追蹤信息、計算方法和處理過程。所有用于操作、查詢和摘錄數據所用的軟件或查詢的邏輯方法都應形式報告并被有效保存，整個數據遷移的過程和實施結果必須經過再驗證和回歸測試，可以在模塊化的界面中輸入數據，對比輸出結果和預先設定的測試結果。數據轉移的步驟包括：（1）制定數據遷移的政策，為系統定義數據和元數據；（2）制定詳細的可操作的實施計劃；（3）定義規定的數據量和要保留的數據類型，如是否保留整個處理過程的數據，還是保留數據系統中使用的計算和報告模式；（4）定義數據的保存路徑和方式，盡量將過程參數和原始數據保存在同一目錄下；（5）通過恢復數據、元數據和再現分析，驗證新系統是否能正確處理數據，驗證每一個步驟的正確性；（6）建立標準操作規程，定期檢查數據的完整性。

GxP 標準對數據保存的要求主要體現在數據完整性和準確性上，為滿足要求，首先是要選擇合適的存儲媒介，電子記錄能夠被保存在多種媒介中，如計算機硬盤、縮微膠卷、磁帶、CDROM 和DVD 等，挑選存儲媒介時需要考慮當前的技術環境、存儲能力、預期的物理壽命以及被淘汰期。藥品的研發和生產周期較長，數據保存的周期至少是5年以上，隨著信息化技術的飛速更新換代，一種存儲介質通常在5年之內被淘汰，像軟盤和七軌磁帶，目前不僅從市場上消失了，而且讀取該介質的配套設備也被市場淘汰。數據在保存的同時或存儲期間，應有程序和手段判斷數據的完整性，通過數據的再現性和一致性，判斷數據是否被損壞。在存儲和恢復數字信息時，應建立標準程序，定期檢查確保信息處于持續的可讀狀態。

電子數據的標準化、規范化管理是制藥行業質量保證的重要組成部分，我國應從國家層面開始推動，克服各地域之間的差別，統一制定相關的規范和指導原則，消除國際社會對國內企業數據真實性和完整性的質疑，提高企業競爭力，推動我國制藥業國際化進程。