腦室周圍白質(zhì)軟化癥再髓鞘化的研究進展

馬 輝

新民市人民醫(yī)院，遼寧 新民 110300

腦室周圍白質(zhì)軟化癥（Periventricular leukomalacia，PVL）是引發(fā)腦癱的最常見原因之一，也是早產(chǎn)兒腦損傷的主要類型，以大腦皮層的白質(zhì)區(qū)域為主要損傷部位。按照細(xì)胞生物學(xué)特點及其病理表現(xiàn)可將PVL分為局灶性病變與彌散性病變。該病與運動功能、認(rèn)知障礙和視、聽覺密切相關(guān)，以早產(chǎn)兒較為多見［1］。目前，PVL的發(fā)生機制尚不明確，有報道認(rèn)為未髓鞘化的少突膠質(zhì)細(xì)胞（Pre-OLs）是PVL病變中至關(guān)重要的靶細(xì)胞［2］。該細(xì)胞對缺血缺氧的易感性較高，而髓鞘形成障礙是導(dǎo)致PVL損傷的重要因素?；純撼Ｓ泻粑鼤和?、頸部伸肌張力升高、下肢肌張力降低、心律過緩以及喂養(yǎng)困難等非特異性癥狀，發(fā)展至晚期后可發(fā)生腦性癱瘓、認(rèn)知障礙等后遺癥。

1 引發(fā)PVL的主要原因

醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，神經(jīng)元軸突發(fā)生脫髓鞘是PVL的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，而大腦皮層白質(zhì)區(qū)域少突膠質(zhì)細(xì)胞系的易損性是引發(fā)PVL的主要原因，特別是未成熟的Pre-OLs損傷是導(dǎo)致該病后期髓鞘再生難以進行的關(guān)鍵因素。Pre-OLs對缺血、缺氧和炎癥等多種因素具有易損性和高敏感性，可導(dǎo)致髓鞘化障礙，是引發(fā)PVL的重要病理生理學(xué)因素，而Pre-OLs的成熟程度對其易損性和敏感性起決定作用。

2 再髓鞘化的調(diào)控因素

一般而言，發(fā)生脫髓鞘后中樞神經(jīng)系統(tǒng)會通過誘導(dǎo)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞向少突膠質(zhì)細(xì)胞分化來實現(xiàn)自我修復(fù)。在這個過程中髓磷脂基因調(diào)節(jié)因子（mylin gene regulatory factor，MRF）在Pre-OLs向成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮著重要作用，是一種最主要的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子。此外，miRNA以及表現(xiàn)遺傳學(xué)的調(diào)控也是髓鞘再生的調(diào)控因素。但當(dāng)PVL發(fā)生后，通過上述機制難以有效修復(fù)。有研究發(fā)現(xiàn)，鞘磷脂基因的表達順序在再髓鞘化過程中十分關(guān)鍵，可在PVL中發(fā)揮重要作用。

隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不斷發(fā)育，少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系中的許多因子參與細(xì)胞分化并發(fā)揮不同作用，其中表達Nkx6.1、Nkx6.2及Olig2等轉(zhuǎn)錄因子在神經(jīng)祖細(xì)胞向少突膠質(zhì)譜系前體的OPCs分化過程中具有重要作用。此外，ZFP191在少突膠質(zhì)細(xì)胞分化成熟的后期可會發(fā)重要作用，其功能或表達異常均有可能導(dǎo)致髓鞘化障礙。miRNA可對少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系的分化成熟發(fā)揮調(diào)控作用，它是一種非編碼RNA，是一種相對保守的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機制，在不同種系中均可發(fā)揮重要作用。miRNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體可在細(xì)胞內(nèi)抑制mRNA表達，這也在一定程度上反映了miRNA的多樣性，在控制復(fù)雜的細(xì)胞活動中具有優(yōu)勢，也使人們認(rèn)識到它與其他轉(zhuǎn)錄因子的不同之處。出轉(zhuǎn)錄前后調(diào)控之外，還存在表現(xiàn)遺傳學(xué)機制，其可對組蛋白去磷酸化酶家族發(fā)揮多種調(diào)節(jié)作用。

3 髓磷脂基因調(diào)節(jié)因子在調(diào)節(jié)髓鞘再生中發(fā)揮著關(guān)鍵作用

髓磷脂基因調(diào)節(jié)因子是少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系的特有基因，使用其寡核苷酸探針標(biāo)記腦內(nèi)不同的細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元均未檢測出陽性反應(yīng)，而隨著分化后少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟度的提高髓磷脂基因調(diào)節(jié)因子的表達量也隨之增加。如果髓磷脂基因調(diào)節(jié)因子從培養(yǎng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞中敲除會對鞘磷脂相關(guān)基因的表達起到阻止作用，反之，該調(diào)解因子基因強制表達后會對鞘磷脂基因的表達產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。此外，有研究表明髓磷脂基因調(diào)節(jié)因子在發(fā)育后期Pre-OLs分化與形成髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞中可發(fā)揮主要作用。綜上所述，PVL的形成機制較為復(fù)雜，可由多種因素引起，其以大腦白質(zhì)損傷為主要特征，多發(fā)于新生兒，其中Pre-OLs是新生兒腦損傷的靶細(xì)胞。發(fā)育期OPCs可成為成熟的成髓少突膠質(zhì)細(xì)胞，對自我修復(fù)具有積極作用。而轉(zhuǎn)錄因子與幾種miRNA可在OPCs成熟、分化及再髓鞘化過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，其中MRF是Pre-OLs分化為功能性少突膠質(zhì)細(xì)胞的過程中關(guān)鍵因素，其具體作用機制有待日后進一步研究。

［1］程桂靜.影像學(xué)診斷早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化［J］.中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)，2011，27（7）：1515-1518.

［2］王衛(wèi)，何柳芳，楊慧，等.早期腦脊液中轉(zhuǎn)錄因子Olig1水平與早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化癥的關(guān)系［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（21）：3280-3282.