西部某醫院484例重型手足口病臨床特點分析

楊德華，易冬玲，譚鈞元，周曉飛，藍 英，張朝勇，張亦維，龍露萍，李繼科

手足口病（hand,foot and mouth disease,HFMD）是由多種腸道病毒引起的急性傳染病，包括腸道病毒71 型（enterovirus 71,EV71）、致腸細胞病變人孤兒病毒、柯薩奇病毒（coxsackievirus,Cox）A 組（16、4、5、7、9、10 型） 和Cox B 組（2、5、13 型） 等，以CoxAl6 和EV71 型為最常見[1]。HFMD 有一定的自限性，多發于嬰幼兒，多數為輕癥，但少數患兒可發展為重型及危重型，病情兇險，病死率高。我國自2008年以來，HFMD 發病率和重型病例數呈上升趨勢，尤其從2010年至今，每年HFMD 病例數均在150 萬例以上，2012年全國報道了219 萬例，死亡569例[2]。我中心為成都市定點收治重型HFMD的醫療機構，在大量的臨床工作中積累了一定的治療經驗，現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 我中心2011年1月—2012年12月住院的重型HFMD 患兒共484例，所有病例均符合《手足口病預防控制指南（2010年版）》[3]中重型HFMD的診斷標準，并排除符合危重型診斷標準者。

1.1.1 HFMD 診斷標準 ①臨床診斷病例：在流行季節發病，常見于學齡前兒童；發熱伴手、足、口、臀部皮疹，部分患者可無發熱。②確診病例：臨床診斷病例經腸道病毒（CoxA16 和EV71等）特異性核酸檢測為陽性即可確診。

1.1.2 重型HFMD 診斷標準 HFMD 患者出現神經系統受累表現，如精神差、嗜睡、易驚、譫妄，或頭痛、嘔吐、肢體抖動、肌陣攣、眼球震顫、共濟失調、眼球運動障礙、無力或急性弛緩性麻痹、驚厥。體征可見腦膜刺激征，腱反射減弱或消失。

1.1.3 危重型HFMD 診斷標準 出現下列情況之一者為危重型HFMD：①頻繁抽搐、昏迷、腦疝；②呼吸困難、發紺、血性泡沫痰、肺部啰音等；③休克等循環功能不全表現。

1.2 方法 采用回顧性分析方法對重型患兒基本信息、臨床癥狀、相關實驗室檢查結果及靜脈免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）、腎上腺糖皮質激素、脫水劑和米力農（甲氰吡酮）的使用情況進行分析，探索重型HFMD 的救治方案。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0 軟件進行統計分析。組間計數資料比較采用χ2檢驗。多個樣本間的均數比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 法。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 484例中男291例（60.1%），女193例（39.9%），男女比為1.5∶1，患者年齡為3月齡～6歲，平均（2.17±0.60）歲，病程1～9（2.74±1.19）d，住院天數為3～15（6.14±1.78）d。

2.2 臨床表現 484例均有手和（或）足部皮疹（100%），其中精神差475例（98.1%），發熱463例（95.7%），驚跳463例（95.7%），激惹457例（94.4%），口腔皮疹（丘皰疹和/潰瘍）413例（85.3%），心率加快396例（81.8%），嘔吐194例（40.1%），血壓升高177例（36.6%），肢體抖動164例（33.9%）。見表1。

2.3 實驗室檢查 484例行白細胞、血糖、血乳酸和心肌酶檢查，291例（60.1%）白細胞計數升高，其中215例（44.4%）白細胞計數為（10～15）×109/L，心肌損傷184例（38.0%），血糖升高159例（32.9%），血乳酸升高150例（31.0%）。63例行腦脊液檢查，其中腦脊液細胞數增加53例（84.1%），蛋白升高30例（47.6%），葡萄糖、氯化物均正常。93例行腦部CT/MRI 檢查，均未見異常。X 線胸片異常81例（16.7%）。453例行病原學檢查，EV71 感染295例（65.2%），CoxA16 感染33例（7.3%），其他EV 感染21例（4.6%），病原學檢查陰性104例（22.9%）。見表2。

表1 患者臨床癥狀及體征Table1 Clinical signs and symptoms of the patients

表2 患者實驗室檢查指標Table2 Laboratory findings of the patients

2.4 治療 所有患兒予抗病毒、退熱等對癥治療，均予控制顱內高壓。靜脈滴注20%甘露醇5～10 ml/kg，1 次/6～8 h，根據病情逐漸減量，共3～7 d；糖皮質激素：地塞米松0.3 mg/次，1 次/12 h，根據病情逐漸減量，共3～5 d；部分患兒使用IVIG：總量400～2000 mg/kg，共1～3 d；部分患兒使用米力農50 μg/kg 靜脈緩推后予維持劑量0.25～0.75 μg/(kg·min)持續靜脈滴注，共1～3 d；合并細菌感染者合理應用抗生素；出現心肌損傷及肝功能異常者給予護心、保肝藥物。住院天數3～15 d，平均6.14 d，均痊愈出院，無一例轉為危重癥。

186 例使用IVIG，總劑量400～800 mg/kg（含800 mg/kg）者97例（52.1%），800～2000 mg/kg 者89例（47.9%）。按使用IVIG 與否及使用劑量不同將患兒分為3 組，組1 IVIG 用量為400～800 mg/kg（含800 mg/kg）；組2 為800～2000 mg/kg；組3 為未使用IVIG 者。各組年齡、病程、發熱程度、心率、血壓、是否驚跳、嘔吐、精神差等方面比較差異無統計學意義。組1、組2 和組3 在血糖升高（≥8.5 mmol/L）和白細胞升高（≥15×109/L）方面比較差異有統計學意義，血糖升高分別為63例（64.9%）、58例（65.2%）和26例（8.7%），白細胞升高分別為34例（35.1%）、32例（35.9%）和18例（6.0%），但組1 和組2 比較差異無統計學意義（表3）。3 組驚跳、精神差和發熱消退時間比較，差異無統計學意義。3組住院天數比較差異有統計學意義，但組1 和組2間差異無統計學意義。

表3 不同劑量IVIG 組療效比較（±s）Table3 Comparison of the effect of different doses of IVIG （±s）

表3 不同劑量IVIG 組療效比較（±s）Table3 Comparison of the effect of different doses of IVIG （±s）

注：兩兩比較用LSD-t 法，組1 vs 組3，P <0.05；組2 vs 組3，P<0.05

項目 n組1組2組3 F 值P 值97 89 298驚跳消退時間（h）28.18±7.65 29.20±6.70 29.15±6.72 0.784 0.457精神差消退時間（h）14.50±4.89 14.54±6.00 15.30±6.23 0.989 0.373發熱消退時間（h）17.63±6.54 18.48±6.76 18.12±6.22 0.421 0.657住院天數（d）6.28±1.98 6.79±1.78 5.86±1.98 7.949 0.000

3 討 論

HFMD 大多數為輕癥，但近年來重型HFMD 呈逐漸增加的趨勢，若未得到及時治療，易發展為危重型，病死率高，研究重型預警指標和救治方案是臨床工作的重點。重型病例多由EV71 感染引起（80.60%）[4]。1969年，EV71 首次于美國加利福尼亞州患有中樞神經系統疾病的嬰兒糞便標本中被分離出來，此后全球多個國家和地區報道了EV71 引起的HFMD 流行。本組EV71 陽性率為65.2%，為重型病例的主要病原體，但尚有22.9%的病原體檢測為陰性，分析可能與本組部分患兒就診時間晚，采集咽拭子標本時已是發病3 d 后有關。

3.1 重型HFMD 神經系統受累的最主要表現 本組神經系統受累最主要癥狀包括精神差、驚跳和激惹，與《腸道病毒71 型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識（2011年版）》[5]（以下簡稱《共識》）和臨床報道一致[6-8]，但發生率更高。此外，重型HFMD 患兒的體溫、心率、血壓和血糖等指標均有不同程度升高，若伴嘔吐和肢體抖動等提示重型可能性大，可行腦脊液檢查輔助診斷。

3.2 及早發現并控制中樞神經系統炎性反應 目前較為公認的HFMD 重型發生機制是中樞神經系統損傷后出現的一系列神經、體液和細胞因子等改變。患兒感染病毒后主要通過血液和神經途徑入侵中樞神經系統，重型HFMD 患兒的腦膜、腦脊髓和腦干等部位可能存在較多的病毒特異性受體，因而常表現為腦膜炎、腦炎及腦脊髓炎等，而腦干是生命中樞之所在，一旦累及病情最為兇險，易發生死亡[9]。神經源性肺水腫和循環衰竭常成為致死的主要原因，二者均發生在中樞神經系統炎癥的基礎上[10]。《共識》將EV71 感染分為5 期，其中第2 期（神經系統受累期）屬于HFMD 重型，第3 期（心肺功能衰竭前期）和第4 期（心肺功能衰竭期）屬于危重型。我們在臨床上特別重視觀察患兒病情變化，及早發現重型（第2 期）傾向，采取措施阻止其向危重型（第3、4 期）發展，包括使用脫水劑、腎上腺皮質激素、米力農和IVIG 等，做到治療關口前移。本組無一例發展為危重型，均痊愈出院，與韓明鋒等[11]研究一致。可見，及早發現、及時控制中樞神經系統的炎性反應可能是阻斷病情進展的關鍵，積極治療肺水腫和循環衰竭是降低病死率的重要手段。

3.3 及時有效的對癥支持治療 目前重型HFMD多采取綜合治療，即及時有效的對癥支持治療，特別注意要加強病情觀察。

3.3.1 適時應用IVIG IVIG 有廣譜抗病毒、細菌或其他病原體的IgG 抗體，具有免疫替代和免疫調節的雙重治療作用，大劑量IVIG 可降低顱內壓，增強中性粒細胞的趨化和吞噬病原體功能，同時也可減少使用激素引起感染合并癥的風險[12]。本組患兒血糖和白細胞明顯升高時酌情應用IVIG，有效阻斷了病情進展。因此HFMD 第2 期可適時使用IVIG，這與《共識》的觀點有所差異。本組觀察中還發現，小劑量（400～800 mg/kg）和大劑量（800～2000 mg/kg）IVIG 能達到相同的臨床效果，推薦總劑量為1000 mg/kg，分1～2 次應用。

3.3.2 及時應用脫水劑 重型病例腦干腦炎所致的局部水腫對顱內壓影響相對較小，因此不能單純依靠顱內壓決定脫水劑的應用，而應積極干預[13]。本組患兒均使用甘露醇控制顱內壓，并根據病情逐漸減量，部分患兒聯合使用甘油果糖，有效緩解了腦水腫癥狀。

3.3.3 合理選擇血管活性藥 部分重型患兒心率加快、血壓升高，是其血管舒縮功能失調的表現[14]，若進一步發展則可能出現循環衰竭。因此，強心及控制血壓的治療也很重要，推薦使用米力農，其具有強心、降壓、利尿和抗炎作用，臨床觀察療效較單純強心劑顯著。

3.3.4 酌情使用腎上腺糖皮質激素 使用腎上腺糖皮質激素，可降低血管通透性，改善微循環，提高應激能力，對血管源性腦水腫療效較好。一般認為地塞米松降顱內壓作用較強，而水鈉潴留的不良反應較弱[15]，因此作為首選。

3.4 疫苗使用可望降低發病率 目前國內HFMD疫苗尚未上市，但已成功完成了三期臨床評估，確認該疫苗的保護性、安全性及免疫原性均達到了令人滿意的效果。在完成接種后的1年內，試驗疫苗對EV71 感染所致HFMD 的保護率達到90%，對EV71 感染所致疾病（包括HFMD 等）的保護率達到80.4%，對EV71 感染所致疾病的住院病例疫苗保護率為100%[16]。但因其僅針對EV71，國外有學者指出該疫苗對于降低HFMD 的總體發病率影響甚微[17]。對于臨床醫生來說，尋求更合理、更有效的治療方案仍是我們的艱巨任務。

重型HFMD 早期臨床表現較隱匿，神經系統最主要表現包括精神差、驚跳和激惹，可做為重型HFMD 的預警指標進行重點觀察，及早發現重型傾向；持續發熱、心率加快、血壓升高、外周血白細胞計數升高和血糖升高可做為診斷重型HFMD 的重要依據。早期診斷，及時應用甘露醇和地塞米松，血壓升高時及時應用米力農，血糖和白細胞明顯升高時酌情應用IVIG，則預后良好。

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[3] 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會.手足口病預防控制指南（2010年版）［EB/OL］.［2013-11-20］.http://www.nhfpc.gov.cn/yzygj/s3593g/201306/6d935c0f43cd4a1fb46f8f71acf8e245.shtml.

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