恩替卡韋聯合六味五靈片治療慢性乙型肝炎41例療效研究

鐘遠輝，戴小靈

目前針對慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）尚無理想的治療方案，抗病毒治療被公認是治療CHB 的首選。恩替卡韋是核苷類抗病毒藥物，其起效較快、無明顯不良反應，但抗病毒藥物單用的療效仍不理想。我們采用恩替卡韋加六味五靈片治療41例CHB，取得了較好的效果，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 81例CHB（HBeAg 陽性）均為本院2010年7月—2011年7月門診和住院患者，被隨機分為聯合用藥組與對照組。2 組年齡、性別和病情等一般情況比較，差異均無統計學意義，具有可比性（表1）。

1.2 納入標準 診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[1]的診斷標準，ALT 值高于正常值上限2 倍以上，治療前3 個月內未使用任何抗病毒藥物。均排除丙型肝炎和肝癌等。

表1 治療前2 組病例資料比較（±s）Table1 Comparison of general data of the two groups before treatment （±s）

表1 治療前2 組病例資料比較（±s）Table1 Comparison of general data of the two groups before treatment （±s）

項目 n聯合用藥組對照組t/χ2 值P 值41 40性別（例）男/女29/12 27/13 0.099(χ2)0.753平均年齡（歲）26.4±5.6 30.1±15.7 0.668 0.257 HBV DNA（log10 copies/ml）7.84±2.13 7.91±1.62 0.925 0.369 ALT（U/L）183.14±50.23 181.50±79.40 0.687 0.543

1.3 治療方法 給予對照組恩替卡韋（上海中美施貴寶制藥有限公司）0.5 mg 口服，1 次/d，療程1年。在給予聯合用藥組恩替卡韋的基礎上，加用六味五靈片（山東世博金都藥業有限公司）1.5 g，3 次/d，連用3 個月。隨后每月遞減，連用2 個月，其中第1 個月，1.5 g/次，2 次/d；第2 個月，1.0 g/次，2 次/d。之后再減量為1.0 g/次，1 次/d，連用7 個月。2 組在治療1年后仍繼續按原治療方案用藥半年并隨訪。2組在治療期間均未服用其他任何藥物。

1.4 觀察指標 治療期間每月隨訪記錄癥狀、體征和不良反應，記錄治療前及治療第3、6、12 個月HBsAg、HBeAg、HBV DNA、血常規和肝腎功能等指標。不良反應以觀察癥狀、體征、腎功能和血象為主。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0 軟件進行統計學分析。定量資料呈正態分布，用±s 表示，2 組間方差齊，組間比較用成組t 檢驗。2 組計數資料采用四格表χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2 組HBeAg和HBeAb 血清學轉換情況 治療第12 個月時，聯合用藥組HBeAg 轉陰率和HBeAb轉陽率均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組HBeAg 和HBeAb 血清學轉換情況比較［例(%)］Table2 Comparison of seroconversion of HBeAg and HBeAb between the two groups [cases (%)]

2.2 2 組HBV DNA 轉陰和ALT 復常情況 治療第12 個月時，聯合用藥組HBV DNA 轉陰率和ALT復常率均顯著高于對照組（P＜0.01）。見表3。

表3 2 組HBV DNA 轉陰和ALT 復常情況比較［例(%)］Table3 Comparison of HBV DNA negative conversion and ALT normalization between the two groups [cases (%)]

2.3 2 組不良反應情況 2 組均未出現過敏反應和腎損傷。聯合用藥組1例和對照組2例出現頭暈和腹部不適等，均不影響治療，未停藥。

3 討 論

CHB 治療的總體目標在于最大限度地長期抑制或消除HBV，阻止病程進展，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，從而改善患者生活質量和延長生存時間[2-3]。其治療方案主要有抗病毒和抗肝纖維化治療，目前抗病毒藥物主要有干擾素和核苷（酸）類似物。恩替卡韋是新一代抗HBV 鳥嘌呤核苷類似物，其在體內磷酸化后成為具有活性的三磷酸鹽，而后與HBV DNA 多聚酶的底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，從而抑制HBV 多聚酶的活性，包括多聚酶的啟動，基因組反轉錄負鏈的形成，HBV DNA 正鏈的合成等，在動物模型和人體臨床試驗中有很強的抗HBV 活性，療效優于拉米夫定和阿德福韋酯[4]。而且，恩替卡韋具有高耐藥基因屏障的特性，據報道，要引起恩替卡韋耐藥需要3 個以上基因位點同時發生變異[5-7]。

動物實驗結果提示：六味五靈片可抑制四氯化碳引起的大鼠血清轉氨酶升高以及總蛋白和ALB降低，減少肝膠原蛋白含量，抑制D-半乳糖胺所致小鼠血清轉氨酶升高；對卡介苗加脂多糖誘導的小鼠免疫性肝損傷有保護作用，促進小鼠半數溶血素及網狀內皮系統的吞噬功能和淋巴細胞轉化率的提高；可使對乙酰氨基酚所致肝損傷小鼠的堿性磷酸酶活性顯著下降，血中甘油三酯含量降低，使磺溴酞鈉在小鼠肝臟潴留量下降；可抑制HepG 2.2.15細胞HBsAg 和HBeAg 的表達，抑制感染鴨HBV 的鴨血清HBV DNA 升高[8-9]。

此外，研究表明六味五靈片具有降酶保肝、修復肝細胞、抗纖維化、阻斷肝硬化以及抑制病毒復制的作用。對感染鴨HBV 動物的治療實驗證實，六味五靈片有較顯著的抗HBV 作用[10-13]。它通過特定的機制，激活肝細胞的抗病毒蛋白基因，產生抗病毒蛋白，切斷病毒的信使核糖核酸等，從而達到抑制和清除病毒的作用。此外，有研究表明六味五靈片還具有防止癌細胞擴散轉移及緩解疼痛的作用[14-16]。

本研究中，聯合用藥組采用恩替卡韋與六味五靈片進行治療，其HBeAg 轉陰率、HBeAb 轉陽率、HBV DNA 轉陰率和ALT 復常率均顯著高于只采用恩替卡韋的對照組，差異均有統計學意義，提示恩替卡韋與六味五靈片聯合治療有一定的協同作用，且2 組不良反應比較，差異無統計學意義。總之，恩替卡韋聯合六味五靈片治療更為安全，值得臨床進一步推廣。本研究只觀察了恩替卡韋聯合六味五靈片對CHB 的近期治療效果，并且樣本量小，因此有一定的局限性，其結果有待后續研究驗證。

[1] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］.傳染病信息，2011，24(1):Ⅲ-ⅩⅤ.

[2] Osborn MK,Lok AS.Antiviral options for the treatment of chronic hepatitis B［J］.JAntimicrob Chemother,2006,57(6):1030-1034.

[3] 郭雅玲，李飛宇，姜娜.膦甲酸鈉治療慢性乙型重型病毒性肝炎65例［J］.陜西醫學雜志，2007，36(6):732-734.

[4] 羅瑋敏，張迎春，劉中景.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的早期臨床觀察［J］.臨床肝膽病雜志，2008，24(1):26-28.

[5] 曾婷，謝逸欣，馬麗.恩替卡韋的藥理毒理學研究［J］.河北醫學，2012，18(10):1421-1423.

[6] 范瑞琴，蘇傳真，朱剛劍，等.恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化73例療效觀察［J］.胃腸病學和肝病學雜志，2013，22(1):31-33.

[7] 徐道振.病毒性肝炎臨床實踐［M］.北京：人民衛生出版社，2006:9.

[8] 齊彥，郭麗新，周迎春，等.五味子對四氯化碳所致小鼠急性肝損傷的作用研究［J］.中醫藥學報，2009，37(4):26-27.

[9] 李麗波，王玉祥，楊宏艷，等.五味子乙素誘導的HSP27和HSP70對Con A誘導小鼠肝損傷的保護作用［J］.第三軍醫大學學報，2013，35(12):1210-1214.

[10] 吳云.六味五靈片治療慢性乙型肝炎療效觀察［J］.中國肝臟病雜志（電子版），2011，3(2):1-4.

[11] 吳繼良.六味五靈片抗肝纖維化臨床療效觀察［J］.中國肝臟病雜志（電子版），2011，3(3):8-10.

[12] 吳貽琛，朱冰，游紹莉，等.六味五靈片治療慢性乙型肝炎近期療效分析［J］.傳染病信息，2007，20(2):116-117.

[13] 丁晉彪，韓晉，陳建杰，等.六味五靈片治療慢性乙型肝炎的降酶療效和安全性研究［J］.傳染病信息，2012，25(1):19-21.

[14] 溫博棟，邱建波.苣荬菜的研究進展［J］.中國醫院藥學雜志，2010，30(21):1852-1853.

[15] 韓軍，蘇淑慧，王春平，等.六味五靈片治療慢性肝損傷的臨床研究［J］.中西醫結合肝病雜志，2007，17(5):266-267.

[16] 修丹，宋凱.六味五靈片聯合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效觀察［J］.肝臟，2010，15(3):230-231.