動態MELD評分有助于預測HBV相關慢加急性肝衰竭預后

劉曉慧，李 銘，郭海清，陳亞利，何金秋，張淑芹，武文芳，段鐘平，張 晶

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）是指在已知或未知的肝病基礎上出現的急性肝功能失代償。在我國，ACLF 是最常見的肝衰竭類型，HBV 感染是最主要的因素[1-3]。當ACLF 患者發展為多臟器功能衰竭時，其短期病死率高達50%～90%[4-6]。與肝硬化引起的慢性肝衰竭不同，ACLF 患者的肝臟具有強大的再生能力，部分患者可自發恢復[7]，而有的患者則只能通過肝移植挽救生命，因此，早期正確預測HBV 相關ACLF（HBVACLF）的預后，對于選擇最佳治療策略、降低病死率具有重要意義。目前大多數預后模型均基于某個確定時間點的指標進行計算，如終末期肝病模型（model for end-stage liver disease,MELD）等，而臨床工作中我們發現疾病的發展變化趨勢，即患者對治療的反應，與預后的關系更大。本研究旨在探討在判斷HBV-ACLF 患者預后方面，MELD 評分的動態變化是否優于單個時間點的MELD 評分。

1 對象與方法

1.1 對象 我們前瞻性收集了2009—2011年在我國4 家醫院（首都醫科大學附屬北京佑安醫院、南昌市第九醫院、阜陽市第二人民醫院和吉林省肝膽病醫院）住院治療的HBV-ACLF 患者的臨床資料。入選標準：符合中華醫學會《肝衰竭診療指南》[8]的ACLF 診斷標準；年齡為18～65 歲；性別不限；HBV DNA 陽性。排除標準：既往有明確診斷的失代償期肝硬化；合并重疊其他肝炎病毒感染，存在其他肝損傷病因（大量飲酒、手術等）；合并其他嚴重身心疾??；惡性腫瘤患者；妊娠患者；HIV 感染者；AIDS患者。本研究通過了北京佑安醫院倫理委員會審查，并符合赫爾辛基宣言規定。所有患者簽署了知情同意書。

1.2 治療和隨訪方法 給予所有患者標準內科治療，包括嚴密監測、肝細胞保護藥物治療和營養支持治療（25～30 kcal/kg，腸內或腸外營養），按照臨床常規治療腹水、肝性腦病、感染、肝腎綜合征等并發癥，給予部分患者血液凈化治療。抗病毒治療方案：恩替卡韋0.5～1 mg/d 或拉米夫定100 mg/d，阿德福韋酯100 mg/d，替比夫定600 mg/d，給予個別患者聯合治療。

前瞻性收集的資料包括患者的人口學、基礎疾病、促發因素、生命體征、并發癥、包括病毒學檢測在內的常規實驗室指標以及腹部超聲、X 線胸片或CT（部分患者進行了肝臟CT 或胃鏡檢查）檢查結果。入組后第1 個月每周隨訪1 次，以后每2 周隨訪1 次，直到90 d，或患者死亡，或行肝移植術。

1.3 統計學處理 應用SPSS 16.0 軟件對數據進行統計處理。采用壽命表法進行生存分析。正態性計量資料用±s 表示，2 組間比較用兩獨立樣本的t檢驗；非正態性計量資料用中位數（最小值，最大值）表示，2 組間比較用兩獨立樣本的秩和檢驗。計數資料用百分率表示，2 組間比較用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者轉歸 符合入選標準且資料完整的患者有82例。共死亡31例（死亡組），其中分別有5例、8例、6例、1例在7、14、21、28 d 內死亡，其余11例在第29～90 天死亡（圖1）。90 d 病死率為37.80%，無進行肝移植的患者。

圖1 82例HBV-ACLF 患者生存曲線Figure1 Survival curve of 82 HBV-ACLF patients

2.2 患者基線特征 82例年齡為（41.83±11.01）歲；男69例（84.15%），女13例（15.85%）；腹水和肝性腦病的發生率分別為56.10%和15.85%；MELD評分為（24.39±4.76）分。與存活組相比，死亡組年齡更大，腹水和肝性腦病的發生率更高，2 組差異均有統計學意義。與存活組相比，死亡組TBIL 水平更高，ALB 和PTA 水平更低，差異有統計學意義。2 組患者基線MELD 評分及其他基線特征相似，差異無統計學意義。見表1。

2.3 MELD 評分動態變化與患者轉歸的關系 存活組和死亡組基線（第0 天）MELD 評分分別為（23.72±4.68）、（25.50±4.77）分，差異無統計學意義；第7 天分別為（21.22±5.98）、（26.42±6.33）分，差異有統計學意義；此后2 組MELD 評分差距逐漸增加，差異均有統計學意義（表2）。

2.4 亞組中MELD 評分動態變化與患者轉歸的關系 本研究中，MELD 評分判斷患者90 d 的轉歸時cutoff 值為23 分。將基線MELD 評分≤23 分者設定為低危組，＞23 分者設定為高危組。低危組共36例，90 d 內死亡12例，病死率為33.33%；高危組46例，90 d 內死亡19例，病死率為41.30%。

低危組中，存活患者基線MELD 評分為（19.97±2.53）分，死亡患者為（21.24±1.54）分，差異無統計學意義。從第14 天開始，存活患者MELD 評分顯著低于死亡患者［（16.04±4.00）分vs（29.39±12.30）分］，差異有統計學意義，并且隨著時間推移，差距逐漸增加（表3）。

高危組情況與低危組相似。存活患者基線MELD 評分為（27.05±3.46）分，死亡患者為（28.65±4.08）分，差異無統計學意義。從第7 天開始，存活患者MELD 評分顯著低于死亡患者［（22.38±4.91）分vs（28.92±6.76）分］，差異有統計學意義，并且隨著 時間推移，差距逐漸增加（表4）。

表1 HBV-ACLF 患者基線特征Table1 Baseline characteristics of HBV-ACLF patients

表2 HBV-ACLF 患者入組后MELD 評分動態變化（±s，分）Table2 Dynamic changes of MELD scores of the HBV-ACLF patients (±s,scores)

表2 HBV-ACLF 患者入組后MELD 評分動態變化（±s，分）Table2 Dynamic changes of MELD scores of the HBV-ACLF patients (±s,scores)

注：存活組入組第0、7、14、21、28 天時樣本量均為51例；死亡組入組第0、7、14、21、28 天時樣本量分別為31、26、18、12、11例

項目存活組死亡組t 值P 值第0 天23.72±4.68 25.50±4.77 1.659 0.101第7 天21.22±5.98 26.42±6.33 3.538 0.001第14 天18.26±5.12 28.07±7.84 6.035 0.001第21 天17.63±5.68 27.27±5.12 5.354 0.001第28 天17.37±6.34 34.91±11.06 6.846 0.001

表3 低危組患者入組后MELD 評分動態變化（±s，分）Table3 Dynamic changes of MELD scores of patients in the low-risk group (±s,scores)

表3 低危組患者入組后MELD 評分動態變化（±s，分）Table3 Dynamic changes of MELD scores of patients in the low-risk group (±s,scores)

注：存活組入組第0、7、14、21、28 天時樣本量均為24例；死亡組入組第0、7、14、21、28 天時樣本量分別為12、10、6、5、5例

項目存活組死亡組t 值P 值第0 天19.97±2.53 21.24±1.54 1.593 0.120第7 天19.91±6.86 22.40±2.46 1.109 0.276第14 天16.04±4.00 29.39±12.30 2.624 0.045第21 天15.28±4.71 25.56±3.46 4.571 0.001第28 天15.39±6.26 40.53±15.49 3.197 0.046

表4 高危組患者入組后MELD 評分動態變化（±s，分）Table4 Dynamic changes of MELD scores of patients in the high-risk group (±s,scores)

表4 高危組患者入組后MELD 評分動態變化（±s，分）Table4 Dynamic changes of MELD scores of patients in the high-risk group (±s,scores)

注：存活組入組第0、7、14、21、28 天時樣本量均為27例；死亡組入組第0、7、14、21、28 天時樣本量分別為19、16、12、7、6例

項目存活組死亡組t 值P 值第0 天27.05±3.46 28.65±4.08 1.019 0.314第7 天22.38±4.91 28.92±6.76 3.669 0.001第14 天20.22±5.27 27.40±4.98 3.993 0.001第21 天19.62±5.74 28.50±5.99 3.598 0.001第28 天19.19±5.98 31.17±5.85 4.408 0.001

3 討 論

通過前瞻性隊列研究，我們發現MELD 評分動態變化對HBV-ACLF 患者預后評估具有重要意義。

在ACLF 患者預后的研究中，大多數預測模型是根據患者入組基線時間點檢測的結果進行計算。由于患者發病至入組的時間長短不一，接受的治療也不一致，因此，所謂的入組時候的“基線”，并不是患者最初發病的狀態，而是指病程中符合研究入選條件的時間點。并且，ACLF 病程比急性肝衰竭長，轉歸不僅僅取決于發病初期的首次打擊，后期并發癥的控制、肝臟再生等也決定患者的轉歸，此外，患者對治療的反應也非常重要。因此，采用動態數據反映患者病情變化和對治療的綜合反應，從理論上講，對轉歸的預測會更加準確。

MELD 是用于判斷肝硬化患者預后的模型，也是基于某個確定時間點的指標進行計算的，被認為是優于Child-Turcotte-Pugh 評分的良好預后模型[9-11]，目前也常用于重型肝炎預后的判斷[12-14]。然而，該模型在建立時刻意排除了“近期有急性并發癥”的患者，而僅僅納入穩定的肝硬化患者用于模型計算，因此在臨床應用中，僅根據單次的MELD評分，常無法準確預測ACLF 患者的預后[7]。即使在肝硬化患者中，動態MELD 評分亦優于基線MELD評分。Merion 等[15]在一項760例等待肝移植的成人慢性肝病隊列中發現，對于任意MELD 評分的患者，30 d 內MELD 評分動態改變的幅度和方向是獨立預后因素，30 d 內MELD 評分升高大于5 分的患者死亡風險是MELD 評分緩慢增長患者的3.16倍。我們的研究顯示，納入患者基線MELD 評分相似，存活組和死亡組患者疾病變化趨勢從第2 周開始不同，存活組MELD 評分逐漸降低，而死亡組MELD 評分繼續升高。特別是將患者分為低危組和高危組時，MELD 評分動態變化意義更為重要。在低危組中，MELD 評分迅速升高者仍然死亡；而在高危組中，只要患者MELD 評分呈現下降趨勢，則仍然可以存活，說明基線MELD 評分不能區分存活和死亡的患者，而MELD 評分的動態變化則具有更大的預后意義。

基于上述結果，我們認為HBV-ACLF 的預后判斷應在基線MELD 評分基礎上，注意其動態變化，這將更加有助于準確判斷預后。

[1] 劉曉燕，胡瑾華，王慧芬，等.1977例急性、亞急性、慢加急性肝衰竭患者的病因與轉歸分析［J］.中華肝臟病雜志，2008，16(10):772-775.

[2] 湯偉亮，趙鋼德，董志霞，等.肝衰竭預后危險因素及預后模型建立的研究［J］.傳染病信息，2011，24(3):159-162.

[3] Li XM,Ma L,Yang YB,et al.Analyses of prognostic indices of chronic liver failure caused by hepatitis virus［J］.World JGastroenterol,2005,11(18):2841-2843.

[4] Katoonizadeh A,Laleman W,Verslype C,et al.Early features of acute-on-chronic alcoholic liver failure:a prospective cohort study［J］.Gut,2010,59(11):1561-1569.

[5] Laleman W,Wilmer A,Evenepoel P,et al.Review article:non-biological liver support in liver failure［J］.Aliment Pharmacol Ther,2006,23(3):351-363.

[6] Jalan R,Williams R.Acute-on-chronic liver failure:pathophysiological basis of therapeutic options［J］.Blood Purif,2002,20(3):252-261.

[7] Jalan R,Gines P,Olson JC,et al.Acute-on chronic liver failure［J］.JHepatol,2012,57(6):1336-1348.

[8] 中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組，中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組.肝衰竭診療指南［J］.中華肝臟病雜志，2006，14(9):643-646.

[9] Wang ZX,Yan LN,Wang WT,et al.Impact of pretransplant MELD score on posttransplant outcome in orthotopic liver transplantation for patientswith acute-on-chronic hepatitis Bliver failure［J］.Transplant Proc,2007,39(5):1501-1504.

[10] Wiesner R,Edwards E,Freeman R,et al.Model for end-stage liver disease(MELD)and allocation of donor livers［J］.Gastroenterology,2003,124(1):91-96.

[11] Bajaj JS,Saeian K.MELD score does not discriminate against patients with hepatic encephalophy［J］.Dig Dis Sci,2005,50(4):753-756.

[12] Asrani SK,Kim WR.Model for end-stage liver disease:end of the first decade［J］.Clin Liver Dis,2011,15(4):685-698.

[13] 唐長華，李志斌，劉芳，等.MELD及其衍生評分系統對慢性乙型重型肝炎患者短期預后的預測價值［J］.傳染病信息，2011，24(5):282-285.

[14] 陳瑞玲，羅瑞虹，崇雨田，等.MELD評分對慢性重型乙型病毒性肝炎患者短期預后評價的價值［J］.中山大學學報（醫學科學版），2006，27(5):594-596.

[15] Merion RM,Wolfe RA,Dykstra DM,et al.Longitudinal assessment of mortality risk among candidates for liver transplantation［J］.Liver Transpl,2003,9(1):12-18.