肝硬化急性腎損傷診治進(jìn)展

于樂(lè)成，汪茂榮，何長(zhǎng)倫

急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）是肝硬化最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，在肝硬化住院患者中的發(fā)病率約為19%[1]，是預(yù)后不良的重要征兆和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)參數(shù)[2-3]。近年來(lái)推出了肝硬化AKI 的診斷新標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其分類(lèi)、進(jìn)展規(guī)律、預(yù)后及防治等也有了不少新認(rèn)識(shí)。本文對(duì)此進(jìn)行綜述。

1 肝硬化AKI的定義、病因及分類(lèi)

1.1 定義和病因 肝硬化AKI 是指肝硬化時(shí)由多種原因引起的AKI，可分為功能性AKI 和結(jié)構(gòu)性AKI[2]。據(jù)估計(jì)，肝硬化AKI 約68%為功能性AKI，歸因于多種原因引起的急性腎臟低灌注，或在慢性腎臟低灌注的基礎(chǔ)上出現(xiàn)低灌注急性加劇，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生肝腎綜合征（hepatorenal syndrome,HRS）；約32%為結(jié)構(gòu)性AKI，主要是多種原因?qū)е碌募毙阅I小管壞死（acute tubular necrosis,ATN）[1]。肝硬化背景下誘發(fā)AKI 的病因主要為①血容量不足：絕對(duì)不足見(jiàn)于大出血、腹瀉、過(guò)度利尿和大量放腹水等，相對(duì)不足見(jiàn)于嚴(yán)重肝硬化門(mén)脈高壓的特殊血流動(dòng)力學(xué)異常，以及不適當(dāng)應(yīng)用非利尿性降壓藥物等；②感染：包括自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis,SBP）在內(nèi)的各種膿毒癥；③其他原因引起的嚴(yán)重全身反應(yīng)綜合征；④腎毒性藥物的應(yīng)用：如非甾體抗炎藥、氨基糖苷類(lèi)藥物及放射造影劑等[2，4-6]。

1.2 分類(lèi) 肝硬化高排低阻的特殊血流動(dòng)力學(xué)改變可引起腎前性AKI、Ⅰ型HRS 和ATN 這3 種類(lèi)型的AKI[6]。其中，Ⅰ型HRS 是一種特殊形式的AKI，是肝硬化失代償期（尤其是伴利尿劑抵抗性腹水）和急性肝衰竭最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[4，6-7]。肝硬化失代償期患者全身特別是內(nèi)臟小動(dòng)脈擴(kuò)張，外周阻力降低，心輸出量代償性增加。當(dāng)心輸出量不能代償時(shí)，出現(xiàn)動(dòng)脈充盈不足，反射性引起體內(nèi)縮血管系統(tǒng)激活，導(dǎo)致強(qiáng)烈的腎血管收縮，引起腎灌注降低及腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate,GFR）下降，出現(xiàn)HRS。HRS 對(duì)擴(kuò)容缺乏應(yīng)答，即使給予特利加壓素、人血白蛋白和透析等治療，預(yù)后也極差[7]。區(qū)分上述3 種異常血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)的AKI 對(duì)肝硬化的預(yù)后和治療具有重要意義，但因臨床上表現(xiàn)多相似，且相互間可轉(zhuǎn)化或共存，因此鑒別常較困難。

HRS 通常分為Ⅰ型和Ⅱ型[5，8]，有建議增列Ⅲ型HRS[6]。Ⅰ型HRS 的特點(diǎn)是2 周內(nèi)腎功能迅速惡化，伴血清肌酐（Scr）自基線升高超過(guò)100%至＞2.5 mg/dl（220 μmol/L）。Ⅰ型HRS 可有或無(wú)Ⅱ型HRS 基礎(chǔ)[6]。Ⅱ型HRS 屬于慢性腎衰竭，發(fā)生于肝硬化頑固性腹水患者，呈相對(duì)穩(wěn)定的中度腎衰竭（1.5 mg/dl≤Scr＜2.5 mg/dl）[6，8]。進(jìn)展期肝硬化確診后1年和5年HRS 的發(fā)病率分別約為18%和40%，未經(jīng)治療的Ⅰ型和Ⅱ型HRS 患者的中位生存時(shí)間分別為2 周和4～6 個(gè)月[5]。此外，雖然HRS 理論上被定義為功能性而非結(jié)構(gòu)性病變，但經(jīng)頸靜脈腎活體組織檢查（活檢）顯示，相當(dāng)一部分臨床診斷為HRS 的患者其腎臟存在固有的急性或慢性結(jié)構(gòu)性改變，特別是由并存病或慢性缺血引起的腎小管間質(zhì)性損傷[9]。即使肝移植后這些結(jié)構(gòu)性改變也不能完全消失[7]。因此有建議將此類(lèi)HRS 列為Ⅲ型[6]。這類(lèi)HRS 患者在肝移植后仍可出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的腎衰竭，因此有必要考慮肝腎聯(lián)合移植[7]。

為了更合理地區(qū)分肝硬化背景下的各種腎損傷，近年提出分為AKI、慢性腎病（chronic kidney disease,CKD）和慢加急性腎病（acute-on-chronic kidney disease,AOCKD），AOCKD 指在原有CKD 的基礎(chǔ)上疊加AKI[10]。這種新的分類(lèi)方法已逐漸得到認(rèn)可。肝硬化時(shí)可能伴有的CKD 包括低灌注引起的Ⅱ型HRS、HCV/HBV 相關(guān)的腎小球腎炎、糖尿病腎病、IgA 腎病及其他免疫性腎病等[6]。國(guó)際急性透析質(zhì)量倡議協(xié)會(huì)（Acute Dialysis Quality Initiative,ADQI）建議采用美國(guó)腎病/透析臨床實(shí)踐指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)診斷肝硬化背景下的CKD[5，10]。伴CKD 的肝硬化患者可能更易發(fā)生腎損傷急性惡化[11]。

新近由肝病、腎病及重癥監(jiān)護(hù)專家組成的工作小組建議使用“肝病伴腎病（hepatorenal disorder,HRD）”一詞來(lái)描述肝硬化背景下任何類(lèi)型的腎疾病[5，7]。在診斷未明確前，統(tǒng)稱為HRD。這種策略有助于保持警惕，以便對(duì)肝硬化腎損傷的病因和種類(lèi)進(jìn)一步鑒別[12]（圖1）。同時(shí)應(yīng)注意同一患者可能混雜存在多種腎損傷[9]。

圖1 進(jìn)展期HRD 疾病譜[12]Figure1 Spectrum of HRD under the background of advanced liver cirrhosis[12]

臨床研究中還發(fā)現(xiàn)許多肝硬化患者存在慢性GFR 減低，這是對(duì)持續(xù)腎臟低灌注的反應(yīng)。在腎臟灌注恢復(fù)后，腎功能可部分恢復(fù)[2]。對(duì)這種肝硬化相關(guān)的“慢性低灌注性GFR 降低”可借用基于Scr測(cè)定的CKD 流行病學(xué)協(xié)作方程式估算GFR，如＜90 ml/min 可視為GFR 減低。可通過(guò)腎臟B 超、尿沉渣及蛋白尿檢查、甚至腎活檢等與某些CKD 的“結(jié)構(gòu)性腎損傷”所引起的GFR 降低相鑒別[13]。

2 肝硬化AKI 的診斷和分期

2.1 傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)及其不足 長(zhǎng)期以來(lái)，肝硬化AKI 缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的定義，成為制約相關(guān)研究最重要的因素之一。Scr 是臨床上最常用的判斷腎功能的指標(biāo)，也是計(jì)算終末期肝病模型（model for endstage liver disease,MELD）的重要參數(shù)之一。因此，既往研究多將肝硬化背景下的腎功能減退定義為Scr 高于正常上限值（upper limit of normal,ULN），即＞1.5 mg/dl。以此標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)的肝硬化AKI 的病死率可達(dá)55%～91%[2]。

然而，這種AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)有內(nèi)在的不敏感性，在反映肝硬化背景下GFR 的改變時(shí)更是一大突出問(wèn)題[14]，因?yàn)閮H在GFR 顯著下降后Scr 才能升達(dá)上述界值。有證據(jù)顯示，較小幅度的腎功能遞減與不良臨床后果相關(guān)，因此診斷肝硬化AKI 的Scr 界值應(yīng)當(dāng)調(diào)低[2]。肝硬化患者常存在肌肉萎縮，肝臟將肌酸轉(zhuǎn)化為肌酐的能力減弱，因此表面的Scr 正常可掩蓋潛在但顯著的腎功能不全，而這種風(fēng)險(xiǎn)又與肝硬化患者易發(fā)生AKI 的特性同時(shí)存在。中晚期肝硬化除可誘導(dǎo)功能性腎血流持續(xù)減少外，還可削弱腎臟通過(guò)“管球反饋”保持腎灌注的能力。在此背景下，與治療相關(guān)的頻繁容量改變將加速并加劇AKI發(fā)作，而這難以被傳統(tǒng)的AKI 定義所診斷。因此，若單純依賴Scr 高于ULN 來(lái)診斷AKI，將導(dǎo)致只有最嚴(yán)重的病例才能被超選（overselection）出來(lái)，必然限制對(duì)疾病進(jìn)展影響因素的分析以及AKI 嚴(yán)重程度對(duì)疾病后果影響的評(píng)估[2]。不過(guò)，在獲得更理想的替代指標(biāo)之前，任何改良的AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)仍需基于Scr 的測(cè)定[5]。

2.2 最新診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期 鑒于上述原因，國(guó)際腹水俱樂(lè)部（Internatinal Acites Club,IAC）和ADQI 組成的工作小組建議采用急性腎損傷網(wǎng)（AKI network,AKIN）制定的標(biāo)準(zhǔn)診斷肝硬化時(shí)所有的急性腎功能惡化，而不管其病因?qū)W如何（表1）[2，5，10，15]。根據(jù)AKIN 標(biāo)準(zhǔn)，若肝硬化患者迅速（48 h 內(nèi)）出現(xiàn)Scr較基線升高0.3 mg/dl 或達(dá)到基線的1.5 倍，或尿量＜0.5 ml/(kg·h)超過(guò)6 h，即可診斷AKI[2]。這一改良標(biāo)準(zhǔn)有助于篩選出Scr 正常但GFR 已輕度下降的患者，不僅有助于及早識(shí)別AKI 和早期啟動(dòng)特異性治療，還有助于在肝硬化背景下從AKI、CKD 和AOCKD 等更廣的病因譜內(nèi)鑒別腎損傷類(lèi)型[5，7]。Ⅰ型HRS 作為一種特殊類(lèi)型的AKI，IAC/ADQI 工作小組建議仍保留Scr＞2.5 mg/dl 為診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。

表1 AKIN 的AKI 分類(lèi)/分期系統(tǒng)[2，5，10，15]Table1 Classification of AKI designated by AKIN[2,5,10,15]

AKIN 標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際上是“風(fēng)險(xiǎn)、損傷、衰竭、喪失和終末期腎病（risk,injury,failure,loss,and end stage kidney disease，RIFLE）”診斷標(biāo)準(zhǔn)的改良版（表2）[5，16-17]。二者主要參數(shù)完全一致，AKIN 標(biāo)準(zhǔn)的1、2、3 期分別對(duì)應(yīng)RIFLE 標(biāo)準(zhǔn)的R、I、F 期，在評(píng)價(jià)住院AKI患者的病死率和相關(guān)危險(xiǎn)因素方面完全等效[18]。

2.3 AKI、CKD 和AOCKD 診斷比較 鑒于肝硬化時(shí)的腎損傷不僅可能是AKI，還可能是CKD 和AOCKD，國(guó)際上將這三者的診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下（表3）[5，10]。

表2 RIFLE 的AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)[7，16-17]Table2 Diagnostic criteria of AKI in the RIFLE system[7,16-17]

表3 肝硬化時(shí)不同類(lèi)型腎損傷的診斷[5，10]Table3 Diagnosis of various types of AKI in the background of liver cirrhosis[5,10]

2.4 HRS 的改良診斷標(biāo)準(zhǔn) 1996年曾提出一套HRS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)擴(kuò)容缺乏應(yīng)答是其中心要素。后來(lái)發(fā)現(xiàn)該標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于苛刻，例如須排除持續(xù)進(jìn)展的細(xì)菌感染，但實(shí)際上HRS 常常由細(xì)菌感染所觸發(fā)。因此2007年進(jìn)行了修訂，減少了一些不合理的診斷限制：①肝硬化伴腹水；②Scr＞1.5 mg/dl（133 μmol/L）；③在停用利尿劑和以人血白蛋白進(jìn)行擴(kuò)容治療至少2 d 后，Scr 無(wú)改善（不能降至1.5 mg/dl 以下），人血白蛋白推薦劑量為1 g/(kg·d)，最多不超過(guò)100 g/d；④沒(méi)有休克；⑤最近或當(dāng)前未使用腎毒性藥物；⑥無(wú)腎臟實(shí)質(zhì)性疾病［腎臟實(shí)質(zhì)性疾病判斷標(biāo)準(zhǔn)為蛋白尿＞500 mg/d，鏡下血尿＞50 個(gè)紅細(xì)胞/高倍視野，和（或）腎臟超聲檢查形態(tài)異常］[12]。但修訂后的標(biāo)準(zhǔn)仍存在與臨床事實(shí)不符的方面[9]。例如“無(wú)腎臟實(shí)質(zhì)性疾病”這一限制就存在爭(zhēng)議[6-7，9]。

2.5 診斷肝硬化AKI 的其他參數(shù)

2.5.1 碘海醇清除率 Francoz 等[14]對(duì)157例肝硬化失代償期患者進(jìn)行肝移植術(shù)前評(píng)估顯示，Scr＜1 mg/dl 的患者以碘海醇清除率測(cè)定的GFR 為每1.73 m2體表面積34～163 ml/min。基于實(shí)測(cè)GFR 為參數(shù)的模型對(duì)患者預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性高于基于Scr為參數(shù)的MELD，基于Scr 計(jì)算的GFR 高于實(shí)際的GFR，尤其是對(duì)年齡＜50 歲或有腹水的患者。因此碘海醇清除率對(duì)AKI 的診斷價(jià)值優(yōu)于Scr 測(cè)定。

2.5.2 胱抑素C（cystatin C,CyC） CyC 是一種反映腎功能變化的新指標(biāo)。Chung 等[19]分析了53例肝硬化患者的CyC、Scr 和24 h Scr 清除率以判斷其腎功能，單變量分析顯示CyC 和Scr 均為AKI 的預(yù)測(cè)因子，診斷準(zhǔn)確性分別為0.698（P=0.063）和0.735（P=0.028），多元分析顯示僅血清CyC 是AKI 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。CyC＞1.23 mg/L 對(duì)AKI 診斷的靈敏度和特異度分別為66%和86%，同時(shí)也是短期病死率的較好預(yù)測(cè)指標(biāo)。血清CyC 水平與MELD 及MELDNa 評(píng)分正相關(guān)，提示血清CyC 對(duì)肝硬化AKI 的發(fā)病率及病死率的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度優(yōu)于Scr。

Slack 等[11]的一項(xiàng)小型前瞻性隊(duì)列研究也顯示，CyC、碘海醇清除率實(shí)測(cè)的GFR、尿蛋白/尿肌酐比值均能較好地用于診斷肝硬化AKI。

3 肝硬化AKI 及其進(jìn)展對(duì)預(yù)后影響

AKI 對(duì)肝硬化的預(yù)后具有重要價(jià)值[2，16，20]。AKI進(jìn)展對(duì)預(yù)測(cè)死亡的準(zhǔn)確度引人注目（血漿藥物濃度曲線下面積高達(dá)0.74，病死率達(dá)到驚人的近4 倍升高），而AKI 早期改善者的病死率下降[2]。

Cholongitas 等[16]的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究提示肝硬化患者的病死率與AKI 分期相關(guān)：412例收住重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit,ICU）的肝硬化患者，無(wú)AKI 患者的病死率為42.5%，達(dá)到RIFLE-R 和RIFLE-I/F 患者的病死率分別為71%和88%；輕度AKI（RIFLE-R）患者病死率的顯著升高提示這些敏感的診斷標(biāo)準(zhǔn)有助于判斷患者的預(yù)后。Jenq 等[20]分析了134例入住ICU 的肝硬化患者，其中無(wú)AKI 患者的病死率為32.1%，而達(dá)到RIFLE-R、RIFLE-I和RIFLE-F 的病死率分別為68.8%、71.4%和94.8%。這2 項(xiàng)研究?jī)H限于ICU，患者往往有多器官衰竭和嚴(yán)重膿毒癥。

新近Belcher 等[2]報(bào)道一項(xiàng)多中心、前瞻性、觀察性、大樣本隊(duì)列研究，采用AKIN 標(biāo)準(zhǔn)診斷肝硬化AKI，涉及ICU、移植科和肝病科住院病房。入組192例，總病死率為26%，顯著低于用傳統(tǒng)的不敏感的AKI 定義或局限于單中心ICU 所獲得的病死率。AKIN 最高分期（含穩(wěn)定在某期和進(jìn)展至某期）達(dá)1、2、3 期的患者分別為26%、24%、49%，住院病死率分別為2%、15%、44%。穩(wěn)定于1、2、3 期的患者，病死率分別為2.1%（1/48）、6.7%（2/30）、21.4%（6/28），而進(jìn)展至2 期、3 期、需要透析患者的病死率分別為29.4%（5/17）、33.3%（7/21）、62.2%（28/45）。初始符合AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者有83例進(jìn)展到了更高的AKIN 分期，AKI 無(wú)進(jìn)展、進(jìn)展1 期、進(jìn)展2 期、進(jìn)展至需透析患者的病死率分別為9.3%（10/107）、25.0%（7/28）、50.0%（5/10）、62.2%（28/45）。AKI 的初始級(jí)別和進(jìn)展級(jí)別均與病死率獨(dú)立相關(guān)，AKI 最高分期級(jí)別在死亡組高于存活組（P＜0.0001）。感染（包括SBP）、腹水和肝性腦病等的發(fā)病率隨AKI 分期的提高而增大。

Pan 等[21]推出一種由4 項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)構(gòu)成的評(píng)分系統(tǒng)：①平均動(dòng)脈壓（MAP）不足80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），1 分；②膽紅素＞80 μmol/L，1 分；③呼吸衰竭，1 分；④膿毒癥，1 分。對(duì)190例肝硬化AKI 的ICU 患者的研究表明，分值與患者的預(yù)后有良好相關(guān)性。

4 肝硬化AKI 的防治

肝硬化AKI 患者應(yīng)盡量避免使用腎損傷藥物，積極控制感染，改善肝功能和門(mén)脈高壓，防止食管胃曲張靜脈破裂出血，避免過(guò)度利尿和大量放腹水，積極糾正血容量絕對(duì)或相對(duì)不足，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，改善腎臟低灌注狀態(tài)[12]。如處理得當(dāng)，有望預(yù)防或緩解AKI 的進(jìn)展和ATN 的發(fā)生[2]。

對(duì)HRS 患者推薦給予人血白蛋白1 g/(kg·d)，最大劑量為100 g/d，連續(xù)2 d；之后改為20～40 g/d[12，22]；同時(shí)聯(lián)用血管收縮劑，首選特利加壓素（表4）[12，23-24]。若不接受肝移植，建議避免腎替代治療，以防加重血流動(dòng)力學(xué)紊亂。當(dāng)前尚缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)證明人工肝治療對(duì)Ⅰ型HRS 的有效性，因此不建議臨床用于救治Ⅰ型HRS（實(shí)驗(yàn)研究除外）。對(duì)于病程不超過(guò)4 周的Ⅰ型HRS，可考慮肝移植；若經(jīng)評(píng)估發(fā)生頑固性腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)極大，可考慮肝腎聯(lián)合移植[12，22]。對(duì)于Ⅱ型HRS 伴頑固性腹水須持續(xù)放腹水治療者，可考慮經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)[12]。

有資料顯示，開(kāi)始治療時(shí)Scr 水平越高，對(duì)特利加壓素的應(yīng)答越低[22]。因此，只要發(fā)現(xiàn)肝硬化患者Scr 較基線升高并達(dá)到AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)，即可考慮盡早應(yīng)用人血白蛋白┼特利加壓素，而不必等到Scr超過(guò)ULN（＞1.5 mg/dl）時(shí)才開(kāi)始治療[2，25]。若無(wú)明確的ATN 或其他內(nèi)在腎相關(guān)疾病的證據(jù)，所有AKI進(jìn)展的患者均應(yīng)接受血管收縮劑治療[2]。

5 總結(jié)和展望

總之，肝硬化時(shí)腎損傷的病因和種類(lèi)復(fù)雜多樣，須要加以認(rèn)真鑒別。肝硬化AKI 的存在及其進(jìn)展與病死率密切相關(guān)。對(duì)肝硬化AKI 應(yīng)采用AKIN或RIFLE 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，并在今后出現(xiàn)比Scr 更靈敏、更準(zhǔn)確的新參數(shù)時(shí)進(jìn)行修訂。及早識(shí)別肝硬化AKI 并針對(duì)病因和發(fā)病機(jī)制給予積極治療，有望減緩病情進(jìn)展，改善臨床結(jié)果。今后有必要在統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)下對(duì)肝硬化AKI 開(kāi)展進(jìn)一步的多中心、大樣本、前瞻性臨床研究，以期更好地甄別肝硬化AKI的種類(lèi)、優(yōu)化診斷標(biāo)準(zhǔn)和探索個(gè)性化防治方案。

表4 HRS 時(shí)血管收縮劑的應(yīng)用[12]Table4 Application of vasoconstrictors in patients with HRS[12]

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