重組人促紅細(xì)胞生成素預(yù)處理對體外循環(huán)手術(shù)中心肌的保護(hù)作用

王曉進(jìn)，危小良，張 希，劉云奇

（1.中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院胸心外科，廣東珠海 519000；2.中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院心內(nèi)科，廣東珠海 519000；3.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心臟外科，廣東廣州 510080）

重組人促紅細(xì)胞生成素預(yù)處理對體外循環(huán)手術(shù)中心肌的保護(hù)作用

王曉進(jìn)1，危小良2，張 希3△，劉云奇3

（1.中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院胸心外科，廣東珠海 519000；2.中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院心內(nèi)科，廣東珠海 519000；3.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心臟外科，廣東廣州 510080）

目的探討重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）預(yù)處理對體外循環(huán)（CPB）手術(shù)中心肌的保護(hù)作用、機(jī)制及安全性。方法選擇30例擬行瓣膜置換術(shù)的風(fēng)濕性心臟病患者，將其分為觀察組和對照組，觀察組術(shù)前2d給予皮下注射rHuEPO 300 IU／kg，1次／天，共2d；對照組給予等量生理鹽水。檢測術(shù)前及術(shù)后第7天血常規(guī)，以及術(shù)前、主動脈開放后6、24、72h血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白T（cTnT）水平。術(shù)畢心肌活檢，檢測心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)。記錄CPB時間、主動脈阻斷（ACC）時間、ICU停留時間、輸血及術(shù)后并發(fā)癥情況。結(jié)果兩組患者術(shù)后CK-MB、cTnT均于主動脈開放后顯著升高，術(shù)后6h數(shù)值最高，其后呈下降趨勢。術(shù)后各時點觀察組CK-MB、cTnT水平均低于對照組，rHuEPO處理主效應(yīng)兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.01）。心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。觀察組沒有導(dǎo)致術(shù)后血紅蛋白（Hb）、血細(xì)胞比容（Hct）明顯升高和增加血栓栓塞的風(fēng)險，并減少術(shù)后輸血量。結(jié)論rHuEPO預(yù)處理對CPB手術(shù)中的心肌具有保護(hù)作用，可減少心肌細(xì)胞凋亡，具有安全可靠性。

紅細(xì)胞生成素，重組；心肌；細(xì)胞保護(hù)；再灌注損傷；體外循環(huán)

缺血再灌注損傷是一種普遍存在的病理、生理現(xiàn)象，在體外循環(huán)（CPB）心臟停搏直視手術(shù)中，心肌的缺血再灌注損傷會引起術(shù)后并發(fā)癥，例如：低心排綜合征、圍術(shù)期心律失常、多臟器功能衰竭等，嚴(yán)重者甚至危及生命。雖然目前臨床上已有聯(lián)合采取以高鉀心臟停搏、低溫、預(yù)防心肌水腫、心室充分減壓為主的多種心肌保護(hù)措施，術(shù)后效果仍然不理想，需要改進(jìn)心肌保護(hù)的綜合措施。紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）是機(jī)體在缺氧缺血的狀態(tài)下，主要由腎臟分泌，臨床上已經(jīng)廣泛用于治療腎性貧血，除具有參與調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的增殖、分化、成熟的功能外，還具有多種生物效應(yīng)。動物實驗提示，EPO對神經(jīng)細(xì)胞及視網(wǎng)膜細(xì)胞有保護(hù)作用［1－2］。隨機(jī)性臨床實驗表明，重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）可以改善急性心肌梗死和慢性心力衰竭患者的心功能及有利于心室重構(gòu)［3－4］。為探討rHuEPO預(yù)處理在CPB手術(shù)中是否有心肌保護(hù)作用，機(jī)制怎樣，安全性如何，本文于2010年8月至2011年3月選擇在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心臟外科擇期行人工瓣膜置換術(shù)的風(fēng)濕性心臟病患者，采用rHuEPO預(yù)處理，并探討其對CPB手術(shù)中心肌的保護(hù)作用、機(jī)制及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年8月至2011年3月在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心臟外科行擇期人工瓣膜置換術(shù)的風(fēng)濕性心臟病患者30例。其中男14例，女16例；年齡23～72歲，平均（45.87±11.36）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：具有人工瓣膜置換術(shù)手術(shù)指征的風(fēng)濕性心臟病患者，既往無EPO治療史，無手術(shù)禁忌證。告知患者rHuEPO預(yù)處理知情權(quán)并簽字同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）除心功能外有其他臟器功能嚴(yán)重障礙者；（2）糖尿病患者；（3）二級以上高血壓患者；（4）有血栓栓塞病史者；（5）惡性腫瘤患者；（6）同期行房顫射頻消融術(shù)或冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）患者；（7）感染性心內(nèi)膜炎患者；（8）術(shù)前血紅蛋白（Hb）＞160g／L，血細(xì)胞比容（Hct）＞50%者。將30例患者分為觀察組和對照組，每組15例。觀察組：男8例，女7例，rHuEPO預(yù)處理，二尖瓣置換12例，雙瓣置換3例；對照組：男6例，女9例，做空白對照，二尖瓣置換11例，雙瓣置換4例；兩組患者年齡、體質(zhì)量、性別、心功能、術(shù)前左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、Hb等臨床指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料比較（±s）

表1 兩組患者術(shù)前一般資料比較（±s）

組別 年齡（歲） 體質(zhì)量（kg）術(shù)前LVEF（%）術(shù)前Hb（g／L）觀察組 45.13±12.31 52.87±7.86 61.53±8.87 132.20±18.32對照組 46.47±10.84 50.63±8.28 59.67±7.61 128.47±13.61

1.2 方法

1.2.1 預(yù)處理方法 觀察組：在術(shù)前2d給予皮下注射rHuEPO（益比奧，沈陽三生制藥）300IU／kg，1次／天，共2d；對照組：給予同等量的生理鹽水。兩組其他均按瓣膜病常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備相同，調(diào)整心功能，葡萄糖－胰島素－鉀極化液（GIK液）心肌營養(yǎng)。

1.2.2 麻醉及手術(shù)方法 術(shù)前30min肌內(nèi)注射嗎啡0.1 mg／kg，東莨菪堿0.3mg。麻醉誘導(dǎo)用咪達(dá)唑侖、依托咪酯、舒芬太尼、順式阿曲庫胺，氣管插管后實施舒芬太尼、丙泊酚靜脈復(fù)合麻醉，吸入七氟醚，順式阿曲庫胺維持肌松。肝素化后依次于主動脈、上下腔靜脈插管，主動脈根部插灌注針，右上肺靜脈置入左心引流管，阻斷上下腔靜脈，心表冰屑降溫，阻斷升主動脈，灌注冷血含鉀停跳液，首次20mL／kg，心臟停搏。淺低溫（28～32℃）轉(zhuǎn)機(jī)，主動脈阻斷超過30min，再次半量灌注停搏液，采用Edward Affinity成人型膜式氧合器。術(shù)中常規(guī)超濾，灌注流量60～80mL·kg－1·min－1，灌注壓維持在60～90mm Hg。均采用美國ATS公司機(jī)械瓣膜，間斷褥式縫合，左心系統(tǒng)操作結(jié)束后開放升主動脈，復(fù)溫至36.5℃，循環(huán)穩(wěn)定后停CPB。

1.2.3 觀察指標(biāo) （1）手術(shù)前及術(shù)后第7天采靜脈血測定血常規(guī)記錄 Hb、Hct。（2）手術(shù)前及主動脈開放后6、24、72h（各時點分別記為T0、T6、T24、T72）采取靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光法分別測定血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）及肌鈣蛋白T（cTnT）水平。（3）停機(jī)時右心耳心肌活檢，免疫組織化學(xué)檢測，采用末端脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的三磷酸脫氧尿甘缺口末端生物素標(biāo)記（TUNEL）細(xì)胞凋亡原位檢測試劑盒，嚴(yán)格按試劑盒操作步驟進(jìn)行，最后蘇木素染色，光學(xué)顯微鏡觀察凋亡細(xì)胞，400倍鏡下計數(shù)10個視野，計算細(xì)胞凋亡指數(shù)（AI）＝凋亡細(xì)胞數(shù)／視野所有細(xì)胞總數(shù)×100%。（4）記錄各組CPB時間、主動脈阻斷（ACC）時間、輸血量、ICU停留時間及不良事件的發(fā)生情況（血栓栓塞、心律失常、低心排綜合征等）。在Hct＜25%時，給予輸注紅細(xì)胞。術(shù)后1周復(fù)查心臟彩色多普勒超聲，記錄LVEF值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量數(shù)據(jù)資料采用±s表示，根據(jù)數(shù)據(jù)特點：重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量的方差分析方法統(tǒng)計分析；滿足正態(tài)分布和方差齊性時行兩組獨立樣本的t檢驗，方差不齊時行矯正t檢驗；非正態(tài)分布行兩組獨立樣本的Wilcoxon秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較 兩組患者CPB時間、ACC時間、術(shù)后心律失常（觀察組3例，對照組5例）、ICU停留時間、術(shù)后1周LVEF比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。兩組患者均順利出院，均無死亡、血栓栓塞及繼發(fā)性高血壓發(fā)生。

表2 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

組別 CPB時間（min） ACC時間（min） ICU（d） 術(shù)后LVEF（%）觀察組 109.67±27.98 66.20±18.42 1.67±0.72 55.93±10.48對照組 116.00±27.74 70.67±23.20 1.97±0.64 53.07±6.43

2.2 兩組患者各個時點的血清cTnT、CK-MB水平比較 兩組患者術(shù)前cTnT、CK-MB水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后均于主動脈開放后顯著升高，T6時點數(shù)值最高，其后呈下降趨勢。術(shù)后各時點觀察組CK-MB、cTnT水平均低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（rHuEPO處理主效應(yīng)P＝0.01，時間主效應(yīng)P＜0.01）。處理主效應(yīng)和時間效應(yīng)的交互作用，兩組患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.009），見表3。

表3 兩組患者血清cTnT、CK-MB水平比較（±s，ng／mL）

表3 兩組患者血清cTnT、CK-MB水平比較（±s，ng／mL）

a：P＜0.05，與對照組比較；b：P＜0.05，與 T6 比較；－：測量值小于檢測標(biāo)準(zhǔn)。

cTnT CK-MB時間點觀察組 對照組T0觀察組 對照組3.35±0.81 3.03±0.84 T6 0.78±0.27a1.16±0.43 42.13±14.87a59.30±17.76 T24 0.53±0.20a0.85±0.42 30.69±13.73a42.61±15.62 T72 0.35±0.14ab 0.49±0.19b 4.77±1.29ab 6.04±2.17－－b

2.3 兩組患者心肌AI比較 觀察組心肌細(xì)胞AI明顯低于對照組，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。兩組患者手術(shù)用血量［濃縮紅細(xì)胞（cRBC）］比較，觀察組術(shù)后輸血量少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后1周兩組患者 Hb、Hct比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者心肌細(xì)胞AI及手術(shù)輸血等比較（±s）

表4 兩組患者心肌細(xì)胞AI及手術(shù)輸血等比較（±s）

組別 心肌細(xì)胞AI（%） 輸cRBC（U） 術(shù)后Hb（g／L） 術(shù)后Hct（%）3.00±1.07 5.00±1.31 127.00±8.37 39.28±3.05對照組 6.73±1.49 6.93±2.25 123.07±6.51 38.06±2.32 P＜0.01 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05觀察組

3 討 論

CPB心臟停跳的狀態(tài)下完成心臟手術(shù)引起心肌的缺血再灌注損傷，增加術(shù)后出現(xiàn)低心排綜合征、圍術(shù)期心律失常、心肌梗死等并發(fā)癥的概率［5］。CPB轉(zhuǎn)流中人工管道對補(bǔ)體的激活，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥細(xì)胞及炎癥因子大量釋放均可導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷。心肌在缺血缺氧的狀態(tài)下，三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生受到抑制，引起心肌細(xì)胞膜蛋白、線粒體等細(xì)胞器功能改變。當(dāng)心肌恢復(fù)血流灌注時，因為氧反常、鈣反常、pH反常、炎癥細(xì)胞聚集，進(jìn)一步加重心肌細(xì)胞功能障礙，破壞心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，稱為心肌再灌注損傷。CK-MB是肌酸激酶的同工酶，幾乎僅存于心肌細(xì)胞中，是診斷心肌損害的一個公認(rèn)的敏感性指標(biāo)，早期診斷頗有價值［6］。cTnT特異存在于心肌細(xì)胞肌原纖維絲中肌鈣蛋白復(fù)合物T亞單位，在心肌受損后能快速釋放入血，在心肌損傷中具有高度的特異性和敏感性。二者作為重要的心肌損傷標(biāo)志物可以用以診斷、預(yù)后判斷及療效評價［7］。本研究比較觀察組和對照組手術(shù)后的心肌損傷標(biāo)志物，結(jié)果顯示，cTnT、CK-MB水平術(shù)后均于主動脈開放后顯著升高，術(shù)后各時點觀察組CK-MB、cTnT水平均低于對照組，rHuEPO處理主效應(yīng)P＝0.01，這說明rHuEPO預(yù)處理可以減輕心肌細(xì)胞的損傷程度，具有心肌保護(hù)作用。rHuEPO能有效減輕CPB手術(shù)中心肌缺血再灌注損傷。

Renzi等［8］動物研究提示，EPO保護(hù)作用是通過抗凋亡途徑實現(xiàn)的。抗凋亡是通過以下信號通路實現(xiàn)的：（1）EPO與EPOR結(jié)合，引起酪氨酸激酶（JAK2）磷酸化并活化，引起下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子-3／5（STAT-3／5）等信號通路的磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）及環(huán)氧合酶－2（COX-2）翻譯表達(dá)，最終減少細(xì)胞的程序性死亡，抑制靶細(xì)胞凋亡［9］。（2）激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶（Akt），Akt進(jìn)一步激活eNOS促進(jìn)抗凋亡的關(guān)鍵因子一氧化氮（NO）產(chǎn)生，參與調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡等［10］。（3）活化ERK1／2后可以激活eNOS和鳥甘酸環(huán)化酶及蛋白激酶C，發(fā)揮抗氧化、抗凋亡等保護(hù)作用［11］。（4）EPO可以增強(qiáng)細(xì)胞抗凋亡基因bel-2表達(dá)，抑制促凋亡基因caspase-3表達(dá)［12］。以上均從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制上闡述了EPO抗凋亡途徑，為臨床研究提供了基礎(chǔ)理論依據(jù)。本研究通過測定心肌AI，檢測結(jié)果顯示CPB下的心肌缺血再灌注可以引起心肌細(xì)胞凋亡，但rHuEPO預(yù)處理比對照組明顯減少凋亡，二者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。說明rHuEPO可通過抗凋亡作用，減少心肌細(xì)胞損傷，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。秦川等［13］報道EPO預(yù)處理可以明顯提高缺血再灌注大鼠心肌抗氧化酶的活性，包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶，從而減輕缺血再灌注引起的氧化應(yīng)激，減少膜氧化損傷。本研究對心肌損傷特性標(biāo)志物CKMB、cTnT的水平進(jìn)行分析，結(jié)果提示rHuEPO預(yù)處理能明顯降低二者的血清水平，間接說明心肌細(xì)胞破壞減少，可能與rHuEPO能維持心肌細(xì)胞膜穩(wěn)定性有關(guān)。

rHuEPO可以增加Hct及Hb水平，引起高血壓和血栓形成，部分患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，發(fā)熱、嘔吐、感覺異常、呼吸急促等相關(guān)并發(fā)癥［14］。本研究結(jié)果表明，術(shù)前rHuEPO 300IU／kg，1次／天，共2d，沒有導(dǎo)致術(shù)后Hb、Hct明顯升高和增加血栓栓塞的風(fēng)險，而且減少了術(shù)后輸血量。與對照組比較，觀察組輸血量明顯減少（P＜0.05）。說明在臨床治療中適當(dāng)劑量的rHuEPO，可以發(fā)揮rHuEPO的組織保護(hù)作用同時，促紅細(xì)胞生成，減少異體輸血帶來的各種風(fēng)險和并發(fā)癥，支持rHuEPO當(dāng)前劑量在CPB手術(shù)中的安全性。

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Myocardial protective effects of recombinant human erythropoietin pretreatment on patients undergoing cardiopulmonary bypass

WangXiaojin1，WeiXiaoliang2，ZhangXi3△，LiuYunqi3
（1.DepartmentofCardiothoracicSurgery，F(xiàn)ifthAffiliatedHospital，SunYat-senUniversity，Zhuhai，Guangdong519000，China；2.DepartmentofCardiology，F(xiàn)ifthAffiliatedHospital，SunYat-senUniversity，Zhuhai，Guangdong519000，China519000；3.DepartmentofCardiacSurgery，F(xiàn)irstAffiliatedHospital，SunYat-senUniversity，Gangzhou，Guangdong510080，China）

ObjectiveTo investigate the myocardial protective effects，mechanism and safety of recombinant human erythropoietin（rHuEPO）pretreatment in the patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass（CPB）.MethodsThirty patients with rheumatic heart disease undergoing valve replacement surgery were randomly divided into the observation group and the control group，15cases in each group.The observation group was given rHuEPO 300IU／kg by hypodermic injection on preoperative 2d，once daily for twice.The control group was given the same dose of normal saline.The blood routine was performed before surgery and on postoperative 7d.The levels of creatine kinase isoenzyme（CK-MB）and troponin T（cTnT）were detected before operation，at 6，24，72hafter the aorta opening（T0，T6，T24，T72）.At the end of CPB，myocardial biopsy was conducted for detecting the myocardial apoptosis index（AI）.The CPB time，aortic cross clamp（ACC）time，postoperative ICU stay，blood transfusion and postoperative complications were recorded.ResultsThe level of postoperative CK-MB and cTnT in the two groups were significantly increased after the aorta opening，which at T6was highest，followed by a downward trend.The levels of CK-MB and cTnT at various time points in the observation group were significantly lower than those in the control group.The main effect of rHuEPO pretreatment had statistical difference between the two groups（P＝0.01）.Myocardial AI in the observation group was significantly lower than that in the control group，the difference showing statistical significance（P＜0.01）.The observation group had no risk leading to obviously increase postoperative Hb，Hct values and thromboembolism，but the postoperative blood transfusion amount was reduced.ConclusionrHuEPO pretreatment has the protective effect on myocardium in the patients undergoing cardiac surgery under CPB，which can reduce myocardial apoptosis and has safe reliability.

erythropoietin，recombinant；myocardium；cytoprotection；reperfusion injury；cardiopulmonary bypass

10.3969／j.issn.1671-8348.2014.10.011

A

1671-8348（2014）10-1187-03

王曉進(jìn)（1978－），主治醫(yī)師，碩士研究生，主要從事心肌缺血再灌注研究。△

，Tel：（020）87755766-8238；E-mail：zhangxisysu＠163.com。

2013-09-18

2013-12-29）

論著·臨床研究