VEGF和survivin與鼻咽癌的相關性研究進展

鮑志宇 崔 英

(廣西醫科大學研究生學院,廣西 南寧 530021)

鼻咽癌是一種在我國廣東和廣西地區高發的腫瘤，一般與飲食、地域、遺傳、EB病毒(EBV)的感染有關〔1〕。鼻咽癌的臨床分期對治療方式以及預后有著重要的作用，即使是同一分期的鼻咽癌，其預后也有一定的差別〔2〕，所以發現、選擇一種或者幾種判斷腫瘤進展情況的分子標志物顯得尤為重要。本文就血管內皮生長因子(VEGF)以及生存素(survivin)與鼻咽癌的相關性研究進展進行綜述。

1 VEGF

1.1定義 VEGF是一種內皮細胞有絲分裂原，可以促進血管生成，在腫瘤血管生成的各個環節發揮重要作用〔3，4〕。VEGF具有高度特異性，能夠誘導血管內皮細胞發生分裂增生，并且增強毛細血管的通透性，所以又被稱為血管通透因子〔3，5，6〕(VPF)。

1.2生物學功能 VEGF是一種具有高保守型的二聚體糖蛋白，其對內皮細胞的增生有強烈的刺激作用。在正常的生理情況下，其與胚胎血管的發育以及傷口的修復有著重要的聯系〔7～9〕。VEGF主要是通過和兩種酪氨酸激酶受體結合實現這種功能的，這兩種酪氨酸激酶受體具有高度的親和力，既可以與VEGF受體1結合誘導血管內皮的增生，又可以與VEGF受體2結合增加血管的通透性〔9，10〕。

另外，VEGF生物學活性的表達受到多種機制調控，例如缺鐵、缺氧、類固醇激素等可以使得細胞分泌VEGF的量顯著升高；致癌基因K-ras的變異也可以增加其表達量；而抑癌基因p73等可以抑制細胞表達VEGF〔11，12〕。

1.3VEGF的表達與腫瘤之間的關系 大量的研究發現，在人體的腫瘤組織以及腫瘤細胞株中有大量的VEGF mRNA表達，提示VEGF在腫瘤的發展過程可能有著重要的作用〔13，14〕。并且，有研究進一步的觀察發現，在乳腺癌、結腸癌、腦膠質瘤等多種腫瘤中，VEGF的表達越高，患者的預后越差。VEGF是在血管新生中起著重要作用的一種因子，而腫瘤的生長依賴于血管新生，所以在腫瘤細胞生長的過程中，VEGF通過誘導內皮細胞在腫瘤內部以及周圍形成新的血管結構，能夠使得腫瘤細胞大量增殖。然而腫瘤的血管與正常的血管不同，其無論是在功能上還是結構上都不正常，常常有扭曲、畸形的現象發生，因而不能夠形成動脈、靜脈以及毛細血管，導致局部腫瘤組織有出血或者漏液，組織間隙的壓力升高，局部組織血流不暢，進而組織缺氧，誘導更多的VEGF產生。從上述研究發現，VEGF對腫瘤的供血以及血管新生有著關鍵的作用，在治療腫瘤時，可以考慮將VEGF或者其受體作為靶標研制相關藥物，拮抗或者減少VEGF的表達，減少腫瘤的血供。

1.4VEGF在鼻咽癌中的表達及其意義 1999年，Wakisaka等〔15〕采用免疫組化的方法發現在29例鼻咽癌患者中，VEGF陽性率較高的患者在腫瘤區域的血管數以及淋巴結轉移率顯著高于VEGF陽性率較低的患者。2000年，Qian等〔16〕發現有淋巴結轉移現象的鼻咽癌患者血清中VEGF含量顯著高于未發生淋巴結轉移的人群。楊海峰等〔17〕發現低氧的環境能夠影響VEGF在腫瘤細胞中的表達，實驗采用的鼻咽癌細胞株，通過RT-PCR以及Western印跡方法檢測發現細胞株在低氧環境處理后，其中VEGF mRNA的水平以及蛋白水平均顯著高于正常氧含量對照組，提示VEGF在腫瘤細胞中的表達在缺氧的環境下會明顯增加。郭翔等〔18〕通過檢測鼻咽癌患者血漿以及組織中VEGF的蛋白含量，分析其與遠處轉移的關系發現，VEGF的表達越高，患者的生存率就越低，并且各組之間的數據有顯著性差異，提示檢測鼻咽癌患者血清中VEGF的表達可能可以用于判斷患者是否發生遠處轉移以及遠處轉移的風險。Krishna等〔19〕發現EBV感染的患者合并VEGF高表達時，復發和淋巴結轉移的概率較對照組顯著升高，并且生存率顯著降低，提示VEGF可能可以作為鼻咽癌轉移早期診斷的一個可靠指標。

2 Survivin

2.1定義 Survivin蛋白主要表達于細胞周期的G2/M期，是迄今為止發現的最強的凋亡抑制因子〔20，21〕。多種研究表明，在人類常見的腫瘤組織中幾乎都可以檢測到Survivin蛋白的表達，其與惡性腫瘤的發生、發展以及預后有著緊密的聯系。

2.2對細胞凋亡的調控 Survivin是一種含有單一的桿狀病毒蛋白凋亡抑制因子(IAP)重復序列的交織螺旋結構的蛋白。根據其剪切異構體蛋白在亞細胞當中定位的不同，各種蛋白在細胞周期發揮的作用也不盡相同。目前研究比較深入的兩個調節凋亡基因的家族包括Bcl-2家族以及IAP家族。Survivin是IAP家族中凋亡抑制作用最強的因子，可以在有絲分裂開始時與紡錘體的紡錘絲直接結合，抑制半胱氨酸蛋白酶(caspase)-3和caspase-7的活性，從而抑制細胞凋亡〔22〕。另外，Survivin還可以競爭性拮抗p21對細胞分裂的抑制作用，和p21結合形成復合物，從而調控細胞周期以及細胞凋亡。

2.3Survivin的組織分布 Survivin表達的組織有明顯的特異性，其在腫瘤組織中的陽性率從83.33%～43%逐漸降低，在食管鱗癌中最高，在肝細胞癌中最低。一般來說，表達Survivin蛋白的腫瘤患者預后不良，而正是利用Survivin蛋白在腫瘤組織中高表達的特性以及其與腫瘤細胞凋亡的關系，在治療腫瘤時，可以考慮將Survivin蛋白作為靶標研制相關藥物，從而抑制腫瘤的發生、發展和轉移。

2.4Survivin蛋白與鼻咽癌的關系 2003年閔玲等〔23〕發現Survivin蛋白可能與鼻咽癌細胞的分化程度無關，但是其仍然可能與鼻咽癌的預后不良有關。張帥等〔24〕采用免疫組化以及TUNEL的方法對鼻咽癌患者的組織進行檢測，發現Survivin蛋白的表達與凋亡指數存在較高的相關性，與鼻咽癌患者的預后密切相關。姜武忠等〔25〕提示Survivin蛋白的高表達對預測鼻咽癌分期、頸部淋巴結轉移、3年、5年的生存率、轉移率以及復發率有著重要的意義。

2.5Survivin與血管生成的關系 腫瘤的生長依賴于血管的生成，而有研究表明，血管的新生依賴于血管內皮細胞的凋亡被抑制。研究學者發現，如果利用VEGF刺激Survivin低表達的血管內皮細胞，無論是體內的毛細血管還是體外培養的血管內皮細胞均可出現Survivin表達的顯著上升。而Survivin的表達升高可以抑制內皮細胞caspase-3的活性，從而抑制細胞的凋亡。并且還有進一步的研究發現，在不同的腫瘤組織中，例如鼻咽癌、非小細胞肺癌以及宮頸癌等，Survivin蛋白的表達與VEGF的表達陽性率成正相關，提示Survivin蛋白可能與VEGF在腫瘤的發生、發展中起著相互協同的作用。

3 結 語

VEGF以及Survivin蛋白在腫瘤中的關系非常密切，尤其是在鼻咽癌中，與其發生、發展以及預后均有密切聯系，對臨床治療有著重要的意義。

4 參考文獻

1Frappier L.Role of EBNA1 in NPC tumourigenesis〔J〕.Semin Cancer Biol,2012;22(2)：154-61.

2郭艷紅，劉長虎，折 虹,等.不同放療方式對鼻咽癌患者腮腺分泌功能的影響〔J〕.寧夏醫科大學學報，2012;34(2)：163-4.

3Leblebisatan G，Antmen B，Sasmaz I，etal.Vascular endothelial growth factor levels in childhood acute lymphoblastic and myeloblastic leukemia〔J〕.Indian J Hematol Blood Transfus,2012;28(1)：24-8.

4Kasuya K，Suzuki M，Nagakawa Y，etal.Administration of anti-vascular endothelial growth factor antibody following hepatectomy does not inhibit remnant liver regeneration or growth of remnant metastases〔J〕.Exp Ther Med,2012;3(2)：347-50.

5Jennbacken K，Welen K，Olsson A，etal.Inhibition of metastasis in a castration resistant prostate cancer model by the quinoline-3-carboxamide tasquinimod (ABR-215050)〔J〕.Prostate,2012;72(8)：913-24.

6何琪懿，蘇炳澤，周學軍,等.血管內皮生長因子在鼻咽癌病情監測中的意義〔J〕.現代生物醫學進展，2008;8(12)：2291-2.

7Leopold AV，Baklaushev VP，Pavlov KA，etal.Expression of a recombinant extracellular fragment of human vascular endothelial growth factor receptor VEGFR1 in E.coli〔J〕.Bull Exp Biol Med,2011;151(3)：347-52.

8向 秋，何曉松，佟 威,等.鼻咽癌中Survivin的表達與淋巴轉移、臨床分期的關系〔J〕.廣西醫學，2006;28(4)：478-80.

9Micieli JA，Micieli M.Quantifying the increasing use of anti-vascular endothelial growth factor therapy in ophthalmology〔J〕.Mcgill J Med,2011;13(1)：38.

10Park MJ，Park SH，Lee SK，etal.Expression of SDF-1alpha and leptin，and their effect on expression of angiogenic factors in mouse ovaries〔J〕.Clin Exp Reprod Med,2011;38(3)：135-41.

11Vikhanskaya F，Bani MR，Borsotti P，etal.p73 Overexpression increases VEGF and reduces thrombospondin-1 production：implications for tumor angiogenesis〔J〕.Oncogene,2001;20(50)：7293-300.

12元 東，范士志，何 勇.高表達ρ73基因抑肺腺癌細胞VEGF-bFGFmRNA表達〔J〕.中國肺癌雜志,2004;7(5)：392-5.

13Qin LX，Tang ZY.The prognostic molecular markers in hepatocellular carcinoma〔J〕.World J Gastroenterol,2002;8(3)：385-92.

14Walter A，Etienne-Selloum N，Brasse D，etal.Intake of grape-derived polyphenols reduces C26 tumor growth by inhibiting angiogenesis and inducing apoptosis〔J〕.FASEB J,2010;24(9)：3360-9.

15Wakisaka N，Wen QH，Yeshizaki T，etal.Association of vascular endothelial growth factor expression with angiogenesis and lymph node metastasis in nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Laryngoscope，1999;109(5)：810-4.

16Qian CN，Zhang CQ，Guo X，etal.Elevation of serum vascular endothelial growth factor in male patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Cancer，2000;88(2)：255-61.

17楊海峰，唐慰萍.低氧誘導鼻咽癌細胞表達血管內皮生長因子〔J〕.癌癥，2003;22(2)：160-3.

18郭 翔，曹索梅，洪明晃，等.VEGF蛋白檢測對預測鼻咽癌遠處轉移風險的價值〔J〕.癌癥，2004；23(10)：1171-5.

19Krishna SM，James S，Balaram P.Expression of VEGF as prognosticator in primary nasopharyngeal cancer and its relation to EBV status〔J〕Virus Res，2006；115(1)：85-90.

20Wu XY，Fu ZX，Wang XH.Effect of hypoxia-inducible factor 1-alpha on Survivin in colorectal cancer〔J〕.Mol Med Rep，2010；3(3)：409-15.

21Chan KS，Wong CH，Huang YF，etal.Survivin withdrawal by nuclear export failure as a physiological switch to commit cells to apoptosis〔J〕.Cell Death Dis，2010；1：e57.

22Lu H，Gan M，Zhang G，etal.Expression of survivin，caspase-3 and p53 in cervical cancer assessed by tissue microarray：correlation with clinicopathology and prognosis〔J〕.Eur J Gynaecol Oncol,2010;31(6)：662-6.

23閔 玲，周克元，張月飛，等.鼻咽癌細胞中Survivin基因的轉錄和表達〔J〕.腫瘤防治雜志，2003;10(7)：691-3.

24張 帥，肖健云，田勇泉，等.凋亡抑制基因Survivin與鼻咽癌預后關系的研究〔J〕.中國耳鼻咽喉顱底外科雜志，2004;10(4)：196-9.

25姜武忠，伍海軍，廖遇平，等.鼻咽癌組織中Survivin蛋白表達及其臨床意義〔J〕.中國耳鼻咽喉顱底外科雜志，2005;11(1)：11-3.