頑固性高血壓與慢性腎臟病

房曉芳 范克新 肖慶飛 楊立志

(吉林大學第一醫院二部腎內科，吉林 長春 130031)

慢性腎臟病可引起頑固性高血壓，同時長時間控制欠佳的高血壓也可引起慢性腎臟病。慢性腎臟病的患病率在全世界迅速上升，約占目前成人人口的10%〔1〕。當腎小球濾過率由85 ml/min下降至15 ml/min時，65%～95%的慢性腎臟病患者出現高血壓。對腎臟和心血管等靶器官而言，頑固性高血壓是其獨立危險因素，故控制血壓在目標水平，已成為慢性腎臟病患者治療的一個重要問題，本文就頑固性高血壓的定義、發病機制、治療措施及預后等進行綜述。

1 頑固性高血壓的定義、患病率及影響因素

1.1定義 盡管使用了足量且合理聯合的3種抗高血壓藥物(包括利尿劑)，在一般人群中，血壓仍高于目標值140/90 mmHg，而在糖尿病或慢性腎臟病患者中血壓持續高于130/80 mmHg，稱為頑固性高血壓。此外，根據現在的定義，通過應用4種或更多的抗高血壓藥物達到血壓目標水平的也稱為頑固性高血壓〔2,3〕。

1.2患病率 頑固性高血壓的確切患病率目前尚不清楚，在一項包括33 000例患者降壓和降脂預防心血管事件的臨床試驗中，經過5年隨訪，34%的患者平均使用2種降壓藥血壓仍未達標，研究〔4〕提示約一半患者需要3種或3種以上降壓藥物才能控制血壓。

1.3影響因素 在一般人群中，頑固性高血壓的影響因素包括：(1)一般狀況：糖尿病、高齡、肥胖。(2)藥物：非甾體類抗炎藥、激素、避孕藥、促紅細胞生成素、環孢素和他克莫司等。(3)外源性物質：煙草制品、酒精、可卡因等。(4)繼發性因素：常見的：慢性腎臟病、原發性醛固酮增多癥、呼吸睡眠暫停綜合征、腎血管疾病。非常見的有：庫欣綜合征、嗜鉻細胞瘤、甲狀旁腺功能亢進等。

2 慢性腎臟病患者頑固性高血壓的發病機制

慢性腎臟病患者高血壓的發病機制是多因素的，其中包括鈉水潴留，腎素-血管緊張素系統活性增強，交感神經活性亢進，這些因素可能部分解釋了抗高血壓治療的低成功率〔5〕。大多數患者腎小球濾過率(GFR)下降時最常見的病理生理紊亂是鈉水潴留，其他方面包括血管內皮細胞增生，它可以維持細胞外液的鈉平衡，但隨之會增加高血壓治療的難度。從長遠來看，腎小球的高濾過導致腎臟的逐步損害，有些措施來防止這個過程的進展，如血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類抗高血壓藥物可延緩疾病的進展，且有保護腎臟功能的作用〔6〕。

以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)和減少血管內皮細胞增生為目的的預防治療，在這些頑固性高血壓患者中效果不佳，這表明慢性腎病相關性高血壓與其他病理生理學機制有一定關系，一系列的實驗觀察顯示，有一些新的假說比如增加腎上腺素能活性、繼發性甲狀旁腺功能亢進、內皮因子調控失調、血管平滑肌收縮〔5〕。有些證據表明慢性腎病患者有較高的睡眠障礙，鑒于睡眠呼吸暫停可能是頑固性高血壓的一個原因，這可能有助于解釋慢性腎病患者存在較高的頑固性高血壓的風險〔7〕。

3 慢性腎臟病患者頑固性高血壓的可能干預治療措施

3.1基礎治療

3.1.1提高依從性 懼怕副作用、服用多種藥物、僵硬的醫患溝通及治療高成本的患者依從性差。原則應當是減少副作用、可以聯合應用每天只需服用1次的長效藥物、改善醫患關系、降低治療的費用。多次就診和采用家庭自測血壓的患者依從性好，因此，鼓勵患者在家每日測量并記錄血壓變化，家屬還可以監督患者對生活方式改變的堅持情況。

3.1.2減輕體重、少量飲酒、增加體力活動 體重減輕10 kg，血壓可下降6.0/4.6 mmHg。所以，應建議所有肥胖或超重的頑固性高血壓患者減輕體重。慢性飲酒，每日飲白酒>30 ml的可致血壓升高，發病機制可能與交感神經興奮增加，改善細胞膜通透性使鈣離子進入細胞內有關。重度飲酒者戒酒有助于血壓的控制。Meta分析表明，規律的有氧運動可使血壓下降4/3 mmHg。相關文獻顯示，應鼓勵患者盡量運動30 min/d。

3.1.3限鹽 患有頑固性高血壓的慢性腎臟病患者，降壓的關鍵干預措施是限制鈉的攝入。然而，幾乎只有少數患者堅持低鹽飲食。Bellizzi等〔8〕發現低鹽飲食能明顯地降低晚期腎病患者的血壓。但人們發現在慢性腎病患者中限鹽可能有助于改善腎功能。每日減少鈉攝入量可增強轉換酶抑制劑降壓和降尿蛋白的作用〔9〕。在頑固性高血壓患者中，一個小的低鹽隨機交叉試驗表明，低鹽飲食有明確的降低收縮壓和舒張壓的作用，24 h內血壓由150/82 mmHg降至130/72 mmHg〔10〕。

3.2藥物治療

3.2.1停止應用影響血壓的藥物 頑固性高血壓患者應盡量停止應用對血壓有影響的藥物，如促紅細胞生成素、激素、環孢素等。如果不能完全停服，則需要應用最小的劑量。

3.2.2利尿劑 很多腎病患者的血壓難以控制是因為未使用利尿劑。有研究發現頑固性高血壓患者都存在一定程度隱性體液潴留，增加利尿劑的劑量后可顯著改善血壓。頑固性高血壓的定義包括利尿劑的使用，然而，在慢性腎臟病患者中，利尿治療最重要的是選擇與腎功能水平相關的合適類別及劑量的利尿劑。事實上，如果患者有輕微腎損害(GFR>40 ml·min-1·1.73m-2)，可以選擇氫氯噻嗪類利尿劑，晚期腎病患者需選擇合適劑量的更強的袢利尿劑。因此，提高利尿治療的方法，從小劑量開始，逐漸增加劑量，有助于逐漸降低體重(0.5～1 kg/d)，直至糾正鈉水潴留。但在慢性腎病高血壓的患者中，腎病科醫師仍不愿充分使用袢利尿劑。這種錯誤的態度并不是對副作用的恐慌，這些副作用是罕見的，在定期檢查中是可預見和減少的〔11〕。

另一種利尿劑螺內酯(安體舒通)在頑固性高血壓患者中成功試驗，是基于其血漿醛固酮水平高于血壓已控制的患者。最近，有研究顯示，一個隨機、對照、雙盲試驗評估了117例頑固性高血壓患者使用安體舒通降壓的效果。除了先前的治療，螺內酯以25 mg/d的劑量使用8 w。在第8周，治療患者的收縮壓顯著下降，且沒有副作用〔12〕。但抗醛固酮類藥物在晚期慢性腎病患者中(GFR <30 ml·min-1·1.73 m-2)使用時必須小心，因為有高血鉀的風險。

3.2.3藥物聯合治療 目前臨床上常采用的≥3種藥物聯用的方法多為經驗性的，其有效性還有待于評估。從藥物機制上考慮，聯合應用不同類降壓藥物是合理的，選擇ACE抑制劑(或ARB )、鈣通道阻斷劑和噻嗪類利尿劑的有效性和耐受性良好，若采取固定劑量的復方制劑，1 d可能僅需要2片藥物。已應用多種降壓藥物但血壓仍不能達到理想值的患者可加用醛固酮抑制劑。聯用≥3種藥物時需要個體化，考慮患者以前是否曾有過藥物不良反應、血壓控制不好的原因、并存疾病(如糖尿病)和藥物費用問題，因此不能標準化。

3.3其他治療 血液透析濾過是血液濾過和血液透析聯合的治療方式，其采用高通透性濾過膜以對流方式清除中大分子毒素，對小分子物質的清除效率與傳統的維持性血液透析相似，為一種高效的透析模式。研究顯示，血液透析濾過可有效清除腎素、血管緊張素Ⅱ、血管活性物質等與高血壓發病密切相關的大、中分子物質。由此可見，血液透析濾過有益于頑固性高血壓的控制。

腹膜透析是現在公認治療尿毒癥的有效方法之一，腹膜透析是利用腹膜作為半透膜，向腹腔內注入透析液，借助腹膜兩側的毛細血管血漿及腹膜腔內的透析液中的溶質濃度梯度和滲透梯度，通過彌散和滲透原理清除機體代謝廢物和潴留的水分〔13〕。腹膜透析控制頑固性血壓優于血液透析的可能機制為：(1)持續性透析能有效地減少細胞外液量；(2)對尿毒癥中分子物質清除較好，減少對Na+-K+-ATP酶活性的抑制，降低血管平滑肌細胞內Na+、Ca2+的濃度，從而降低血壓；(3)貧血得以改善，減少心排出量；(4)加速了加壓物質(如血管緊張素Ⅱ)的清除。所以，腹膜透析可改善頑固性高血壓的血壓。

經導管射頻消融腎交感神經是治療頑固性高血壓的一個新型方法，這種方法首次應用于治療原發性高血壓〔2,3〕。GFR<45 ml·min·-11.73m-2的15例患者成功地接受了腎交感神經消融手術，收縮壓和舒張壓有明顯的下降〔12〕。然而，開始使用這種侵入性治療，在治療成功之前還需要大量的數據。

綜上，慢性腎臟病患者的高血壓具有多方面的發病機制，它也有多級的治療方法，雖然到目前為止，還沒有證實一個特定的降壓藥物組合最有利于控制頑固性高血壓患者的血壓。最近，研究表明，與非洛地平(選擇性鈣離子拮抗劑)相比，在慢性腎病患者中，為達到理想的血壓水平，使用ACE抑制劑可能更安全，但這并沒有阻止終末期腎病的進展〔14〕。最近的一項回顧性研究表明，在慢性腎病和心力衰竭患者中，使用β受體阻滯劑可降低患者的死亡率〔15〕，但是這些藥物并沒有顯示出對腎臟的保護作用〔16〕。除了調節飲食習慣及藥物治療，血液凈化及經導管射頻消融腎交感神經對頑固性高血壓也有較好的療效。

4 慢性腎臟病中頑固性高血壓的預后

頑固性高血壓的預后是不明確的，然而，可以假設，對于持久性高血壓患者盡管使用了最佳抗高血壓治療，但也有明顯的血管損傷。糖尿病、左心室肥大、大量的蛋白尿及高鹽攝入，發現這些都與頑固性高血壓相關，事實上，這些也與內皮功能障礙和動脈硬化相關。特別的，在慢性腎病中，蛋白尿而不是GFR關系到高血壓的嚴重性〔17〕。事實上，盡管低GFR是公認的心血管危險因素，但在慢性腎病患者中，蛋白尿被認為是存在血管疾病的最好標志〔18〕。

5 展 望

頑固性高血壓在慢性腎病中是一種常見現象，其原因主要包括鈉水潴留，腎素-血管緊張素系統活性增加，交感神經系統活性增強。雖然有許多人希望從發病機制來選擇最佳治療方案，但頑固性高血壓的具體病因不詳，這為治療帶來了層層困難。雖然在慢性腎臟病患者中，低鹽飲食和藥物治療在控制頑固性高血壓中是首選治療方法，但血液凈化也有一定的療效，經導管射頻消融腎交感神經已經被提出。迄今為止，頑固性高血壓的治療對減少心血管疾病風險的程度是未知的。隨著人們對生活方式的調整、對高血壓危害的進一步認識及新型降壓藥物的不斷問世，相信頑固性高血壓會控制的越來越好。

6 參考文獻

1El Nahas M.The global challenge of chronic kidney disease〔J〕.Kidney International,2005；68(6):2918-29.

2Calhoun DA,Jones D,Textor S，etal.Resistant hypertension:diagnosis,evaluation,and treatment:a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the council for high blood pressure research〔J〕.Circulation,2008；117(25)：510-26.

3Sarafidis PA,Bakris GL.Resistant hypertension:an overview of evaluation and treatment〔J〕.J Am Coll of Cardiol,2008;52(22)：1749-57.

4Cushman WC，Ford CE，Cutler JA，etal.Success and predictors of blood pressure in diverse North American settings：the antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial(ALLHAT)〔J〕.J Clin Hypertens，2002;4:393-404.

5Campese VM,Mitra N,Sandee D.Hypertension in renal parenchymal disease:why is it so resistant to treatment〔J〕.Kidney Int,2006;69(6):967-73.

6Remuzzi G,Perico N,Macia M,etal.The role of renin-angiotensin-aldosterone system in the progression of chronic kidney disease〔J〕.Kidney International,2005;99(3)：S57- 65.

7Turek NF,Ricardo AC,Lash JP.Sleep disturbances as nontraditional risk factors for development and progression of CKD:review of the evidence〔J〕.Am J Kidney Dise,2012;60(5):823-33.

8Bellizzi V,Di Iorio BR,De Nicola L,etal.Very low protein diet supplemented with ketoanalogs improves blood pressure control in chronic kidney disease〔J〕.Kidney Int,2007;71(3):245-51.

9Slagman MC.Waanders F,Hemmelder MH,etal.Moder-ate dietary sodium restriction added to angiotensin converting enzyme inhibition compared with dual blockade in lowering proteinuria and blood pressure:randomised controlled trial〔J〕.British Med J,2011;343:d4366.

10Pimenta E,Gaddam KK,Oparil S,etal.Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension:results from a randomized trial〔J〕.Hypertension,2009;54(3):475-81.

11De Nicola L,Minutolo R,Gallo C，etal.Management of hypertension in chronic kidney disease:the Italian multicentric study〔J〕.J Nephrol,2005；18(4)：397-404.

12Hering D,Mahfoud F,Walton AS，etal.Renal denervation in moderate to severe CKD〔J〕.J Am Soc Nephrol,2012；23(7):1250-7.

13王碧飛,劉冠賢,周再生,等 .腹膜透析患者血壓控制不佳的相關因素分析〔J〕.中國中西醫結合腎病雜志,2006;7(8):397-9.

14Ruggenenti P,Perna A,Loriga G,etal.Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2):multicentre,randomised controlled trial〔J〕.Lancet,2005;365(9463):939-46.

15Badve SV,Roberts MA,Hawley CM,etal.Effects of beta-adrenergic antagonists in patients with chronic kidney disease:a systematic review and meta-analysis〔J〕.J Am Coll Cardiol,2011;58(11):1152-61.

16Wright JT,Bakris G,Greene T,etal.Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease:results from the AASK trial〔J〕.J Am Med Associa,2002;288(19):2421-31.

17Sarnak MJ,Levey AS,Schoolwerth AC,etal.Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease:a statement from the American Heart Association Councils on kidney in Cardiovascular Disease,High Blood Pressure Research,Clinical Cardiology,and Epidemiology and Prevention〔J〕.Hypertension,2003;42(5):1050-65.

18Hemmelgarn BR,Manns BJ,Lloyd A,etal.Relation between kidney function,proteinuria,and adverse outcomes〔J〕.J Am Med Assoc,2010;303(5):423-9.