狼瘡性腎炎治療方案的進展

苑克晶 孫珉丹

(吉林大學白求恩第一醫院腎病科，吉林 長春 130012)

系統性紅斑狼瘡(SLE)是多系統受累的自身免疫性結締組織病。其臨床表現多樣，腎臟為最常見的受累臟器，即為狼瘡性腎炎(LN)。LN是導致繼發性腎臟損害的重要病因，是影響SLE預后的重要因素之一。部分LN隨病程的延長可進展至終末期腎臟病。隨著新型免疫抑制劑用于LN的治療及治療方案的改進及非藥物療法如免疫吸附、干細胞或腎臟移植等治療手段的發展，LN患者的腎功能保護及生存質量均顯著提高。

1 LN的病因、發病機制及其診斷

目前研究尚未完全闡明LN的病因及其發病機制，但認為淋巴細胞異常活化導致免疫功能紊亂在其發生和發展中有重要意義。確診為SLE的同時合并存在如下條件之一：(1)尿蛋白>0.5 g/24 h;(2)尿蛋白>;(3)管型尿(紅細胞、血紅蛋白、顆粒管型或混合管型)即可診斷為LN。一般認為LN需行腎穿刺活檢明確腎臟病理，并以此為依據確定治療最佳方案。

2 藥物治療方案在LN治療中的應用及進展

(1)環磷酰胺(CTG)主要通過抑制、殺傷免疫細胞及降低其活動，從而達到治療作用。九十年代初，美國國立衛生研究院(NIH)通過大樣本的臨床試驗肯定了大劑量CTX(0.75～1.0 g/m2)沖擊治療LN的效果〔1〕。但多項研究表明，此方案具有明顯的性腺抑制、骨髓抑制、肝損害及嚴重感染等不良反應，因此小劑量CTX沖擊治療開始試用于LN的治療。通過多年的研究及隨訪證實，此方案在控制臨床癥狀、改善狼瘡活動性及遠期預后方面較大量CTX相比療效無顯著差異，但副作用明顯減少〔2〕。目前，間斷小劑量CTX沖擊聯合糖皮質激素是推薦治療增殖型LN推薦的一線方案，但其固有的性腺抑制及骨髓毒性限制了CTX的應用。

(2)來氟米特主要通過抑制嘧啶核苷酸代謝、抑制蛋白酪氨酸激酶活性，從而達到免疫抑制作用〔3〕。有較多的臨床研究〔4〕證實來氟米特治療LN具有較好的臨床效果，部分病例行重復腎活檢發現腎臟病理由重轉輕，肯定了來氟米特對LN的治療效果，其療效與CTX相當。有分析〔5〕證實口服來氟米特聯合糖皮質激素治療LN的療效和安全性良好。目前，來氟米特在LN的治療中越來越廣泛，其確切的治療效果及安全性仍有待于大樣本的研究證實。

(3)硫唑嘌呤(AZA)通過干擾嘌呤代謝影響DNA合成，抑制細胞增殖。有臨床研究及長期隨訪觀察表明AZA在誘導緩解療效上與霉酚酸酯、CTG相當，其維持治療療效優于CTG，且能夠顯著改善LN患者的腎功能及遠期腎臟生存率〔6,7〕。有系統分析證實其聯合糖皮質激素治療重癥LN可以降低病死率〔8〕。AZA聯合小劑量糖皮質激素治療LN可顯著減少足量糖皮質激素導致骨質改變、代謝紊亂等副作用，其療效不遜于足量糖皮質激素。AZA的做常見的副作用為血液系統損害，主要表現為白細胞或血小板低于正常范圍〔9〕。因此，用藥期間需監測血常規。總體來說，AZA的安全性及療效較為肯定。

(4)嗎替麥考酚酯(MMF)是近期的新型免疫抑制劑之一。主要是通過選擇性抑制鳥嘌呤核苷酸的經典合成途徑，阻斷DNA和RNA的合成，進而達到免疫抑制作用。有研究〔10〕證實MMF與口服CTG相比療效相當，但感染率低于環磷酰胺組，而閉經、脫發、白細胞減少的副反應僅見于CTX組。我國進行的多中心臨床研究中的75例確診為活動性彌漫增生性LN的患者，采用MMF聯合糖皮質激素治療方案并隨訪超過6個月，結果證明對于難治性或初治Ⅳ型LN患者，可明顯減少腎臟免疫球蛋白及補體沉積，對腎臟活動性病變有良好的控制作用〔11〕。對于增殖性LN，短期靜脈應用CTG后給予霉酚酸酯維持治療療效及安全性均優于IVCY〔6〕。霉酚酸酯具有良好的安全性和有效性，其副作用主要表現為感染。霉酚酸酯聯合糖皮質激素治療方案目前已被納入LN KDIGO治療指南，為LN的治療提供了新選擇。

(5)環孢素A是鈣神經調節蛋白抑制劑，主要通過特異性的抑制輔助性T淋巴細胞活性、抑制T淋巴細胞分泌白細胞介素(IL)-22而發揮免疫抑制作用。有研究〔12〕證實環孢素治療LN可顯著降低蛋白尿水平，但與CTG相比無統計學差異。但因其腎臟毒性及停藥后復發概率較高限制了臨床應用，目前研究主要集中于調整環孢素的聯合治療方案減輕其毒副作用。

(6)普樂可復,是一種新型神經調節蛋白抑制劑，通過抑制輔助性T細胞活化和細胞因子轉錄、抑制細胞因子活性等多途徑發揮免疫抑制作用。自1989年普樂可復應用于臨床以來，有大量的器官移植相關的臨床研究肯定該藥物的免疫抑制效果。沈淑瓊〔13〕的前瞻性臨床研究可證實應用普樂可復聯合糖皮質激素治療LN的療效，在控制臨床癥狀及改善實部分LN病例經重復腎活檢證實腎小球細胞性新月體、內皮下及系膜區免疫復合物明顯減少或消失，袢壞死/核碎裂、微血栓消失。隨機雙盲對照試驗證明普樂可復治療LN副反事件發生率與安慰劑相比無統計學差異〔14〕。

(7)雷公藤多甙(TW)是一種中藥成分的免疫調節劑，主要機制可能為抑制T細胞增殖和IL-2的產生及其活性發揮免疫抑制作用〔15〕。有回顧性分析證實CTG治療LN無效者聯合應用TW治療后緩解率明顯提高〔16〕，但有報道〔17〕提示應用TW 6個月后出現繼發性閉經。但TW對LN的確切治療效果有賴于大量樣本的臨床研究進一步證實。

(8)生物制劑 目前用治療自身免疫病的生物制劑主要包括利妥昔單抗、CK40-CD40L阻斷劑和CTLA41Ig、LJP394及針對細胞因子的阻斷劑。其確切療效正在研究中。有隨機對照試驗〔18〕表明，LJP394與安慰劑相比，可顯著降低LN患者抗ds-DNA抗體滴度，減少復發，副作用與對照組相當。生物制劑的研發為LN的治療提供了新的機會，但其療效及安全性缺乏大樣本臨床研究證實。

藥物治療是目前LN主要的治療方法。其方案主要為糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療。目前糖皮質激素聯合兩種或兩種以上免疫抑制劑的治療方法稱為多靶點治療。多靶點治療方案的研究已納入公眾視線，有前瞻性臨床研究證實多靶點治療與經典治療方案相比能獲得更高的臨床緩解率，且耐受性良好〔19〕。多靶點治療為LN的藥物治療提供了新的治療方向。

3 非藥物治療方案在LN治療中的應用和發展

非藥物治療主要包括免疫吸附、干細胞移植和腎臟移植。(1)免疫吸附：通過清除過多的自身抗體能夠控制LN的發展。此方法能夠選擇性清除ds-DNA、抗心磷脂抗體，降低致病性免疫球蛋白水平等，從而起到免疫調節作用，但不能有效阻斷免疫復合物形成，故多數專家認為應聯合藥物治療避免出現抗體水平反跳家中病情〔20〕。(2)干細胞移植：造血干細胞移植最早用于治療血液系統惡性腫瘤，逐步發現可用于治療自身免疫性疾病。其主要機制可能與大劑量免疫抑制劑對原有免疫系統的清除作用和造血干細胞移植后免疫重建有關。LN患者接受造血干細胞移植治療及隨訪觀察后發現病情可得到明顯控制，受損的腎功能得以改善、相關抗體轉陰，隨訪觀察(最長4年)未發現嚴重毒性反應及并發癥〔21〕。造血干細胞移植為治療LN提供了新方法，總體認此方法近期療效顯著，但遠期療效及安全性尚需多中心、大樣本的臨床研究和觀察。(3)腎移植：對于LN發展至終末期腎臟病者，腎臟移植是繼續治療的一個選擇。有較多研究表明，LN導致的終末期腎臟病進行腎臟移植后應用免疫抑制劑控制急性排斥反應，其5年腎存活率與其他非糖尿病尿毒癥患者的遠期預后類似，部分患者腎臟移植后SLE復發，但無移植腎衰竭表現〔22〕。

4 參考文獻

1Austin HA 3rd，Klippel JH，Balow JE，etal. Therapy of lupus nephritis Contro Lled trial of prednisone and cytotoxic drugs〔J〕.N Engl J Med,1986;314(10)：614-9.

2Houssiau FA，Vasconceles C，D'Cruz D，etal.The 10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamide〔J〕.Ann Rheum Dis，2010;69(1)：61-4.

3Fox RI.Mechanism of action of leflunomide in rheumatoid arthritis〔J〕. J Rheumatol Suppl,1998;53:20-6.

4Wang HY，Cui TG，Hou FF，etal.Induction treatment of proliferative lupus nephritis with leflunomide combined with prednisone：a prospective multi-ceutre observational study〔J〕.Lupus，2008;17(7)：638-44.

5任 琪，曾華松. 來氟米特治療狼瘡性腎炎療效和安全性的Meta 分析〔J〕.中國循證兒科雜志，2011;6(2)：104-6.

6Contreras G,Pardo V,Leclercq B,etal. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis〔J〕. N Engl J Med,2004;350(10): 971-80.

7Weening JJ，D'Agati VD，Schwartz MM，etal.The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited〔J〕.Kidney Int,2004;65(2)：521-30.

8Mok CC，Ying KY，Yim CW,etal.Very long-term outcome of pure lupus membranous nephropathy treated with glucocorticoid and azathioprine〔J〕.Lupus，2009;18(12)：1091-5.

9陳東瑩，王曉東，詹鐘平,等.硫唑嘌呤治療系統性紅斑狼瘡的不良反應與硫嘌呤甲基轉移酶活性的關系〔J〕.中山大學學報醫學科學版，2011;32(6)：777-80；785.

10Chan TM，Li FK，Wong RW，etal.Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis.Hong Kong-Guangzhou Nephrology Study Group〔J〕.N Engi J Med，2000;343(16)：1156-62.

11黎磊石，王海燕，林善鎖，等.嗎替麥考酚酯治療彌漫增生性狼瘡性腎炎的多中心臨床研究〔J〕.中華內科雜志，2002;41(7)：476-9.

12吳小川,周杜鵑. 鈣神經調節蛋白抑制劑對狼瘡性腎炎治療作用Meta的分析〔A〕. 中華醫學會(Chinese Medical Association)、中華醫學會兒科學分會.中華醫學會第十五次全國兒科學術大會論文匯編(上冊)〔C〕.中華醫學會(Chinese Medical Association)、中華醫學會兒科學分會,2010:1.

13沈淑瓊. 普樂可復治療狼瘡性腎炎的前瞻性臨床研究〔D〕.第二軍醫大學博士論文,2005.

14Miyasaka N，Kawai S，Hashimoto H.Efficacy and safety of tacrolimus for lupus nephritis：a placebo-controlled double-bIind multicenter study〔J〕.Mod Rheumatol，2009；19(6)：606-15.

15楊 菁. 雷公藤多甙在類風濕性關節炎中作用機制的研究〔D〕.北京中醫藥大學碩士論文,2005.

16金 聶,甘曉丹. 雷公藤聯合環磷酰胺治療難治性狼瘡性腎炎臨床分析〔J〕. 浙江中西醫結合雜志,2002；12(6)：346-7.

17唐 政,黎磊石,周惠忠,等. 雷公藤治療狼瘡性腎炎對性激素水平的影響〔J〕. 江蘇醫藥,1987；13(12): 653-5.

18Alarcon-Segovia D，Tumlin JA，Furie RA，etal.LJP 394 for the prevention of renal flare in patients with systemic lupus erythematosus：results from a randomized，double-blind，placebo-controlled study〔J〕.Arthritis Rheum，2003;48(2)：442-54.

19鮑 浩,張 馨,胡偉新,等. 難治性狼瘡性腎炎多靶點治療前瞻性臨床研究〔J〕. 腎臟病與透析腎移植雜志,2007；16(1):5-13.

20季大璽，龔德華，任 冰，等.免疫吸附的臨床應用及療效〔J〕.腎臟病與透析腎移植雜志，2004;13(5)：408-13.

21Marmont AM，Bun RK.Hematopoietic stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus，the antiphospholipid syndrome and bullous skin disoases〔J〕.Autoimmunity，2008;41(8)：639-47.

22Moroni G，Tantardini F，Gallelli B，etal.The long-term prognosis of renal transplantation in patients with lupus nephritis〔J〕.Am J Kidney Dis，2005;45(5)：903-11.