腸三葉因子與胃潰瘍關系的研究進展

張江蘭 邢琛琨 任君旭

(河北北方學院，河北 張家口 075000)

胃潰瘍由胃黏膜攻擊因子(主要是胃酸和胃蛋白酶)相對增強或防御因子(主要是胃黏液屏障、黏膜屏障和黏膜血流量等)相對減弱, 二者失衡所引起。腸三葉因子(TFF3) 是三葉因子家族(TFFs)中最后被發現的一個成員，在胃腸道有特異性的表達。目前，大多數的研究報道均表明，當胃腸黏膜發生炎癥、潰瘍等病變時，TFF3的表達上調，誘導細胞遷移，參與黏膜保護及受損黏膜的修復過程，具有重要的臨床價值。因此，本文就近年來TFF3與胃潰瘍關系的研究情況綜述如下。

1 TFF3的生物學特性

1.1基因定位 TFF3是近幾年被人們發現的新型生長因子類多肽物質，對腸道黏膜具有重要保護和修復作用，因其分子中含有一個特征性三葉結構而得名。1991年一組研究者首次從鼠體內發現TFF3。在小鼠TFF3的編碼基因中含有3個外顯子，外顯子1含起始密碼ATC，編碼一個含有22 個氨基酸的信號肽和一個含有6個氨基酸的N2末端；外顯子2含有編碼三葉形結構的基因；外顯子3含有編碼C2末端及一個長的3'非翻譯區的基因。人TFF3的編碼基因位于染色體21q22.3, 與TFFs中另外2個成員一起按TFF1、TFF2、TFF3的順序首尾相連, 接受共同的基因調控〔1〕。人TFF3基因的cDNA全長為222 bp, 共編碼73個氨基酸, 前14個氨基酸為信號肽, 后59個氨基酸為成熟肽。TFF3的結構極為穩定和緊密, 可以在消化道強消化酶、強酸的環境中保持結構和功能上的完整。

1.2分布和表達 在正常情況下，TFF3在腸道上皮內以部位特異性方式進行表達，主要由腸黏膜杯狀細胞大量分泌，在十二指腸中含量最高〔2〕，空、回和結腸含量較低。然而，TFF3在胃的表達受發育的控制，其表達水平在發育的不同時期不同。Otto等〔3〕對大鼠胚胎中TFF3的表達情況進行追蹤觀察，發現胚胎第13天時胃中有TFF3表達，而從胚胎第17天起TFF3表達僅僅存在于小腸及胃的末端。研究組〔4～12〕應用免疫組化和實時聚合酶鏈反應(RT-PCR)技術發現TFF3還表達于下丘腦視上核和室旁核大細胞性神經元中；海馬TFF3主要位于CA1、CA2和CA3區的神經元和部分頜下腺纖維；TFF3主要表達于導管系統上皮，如閏管、顆粒曲管等；舌下腺TFF3主要位于紋狀管、閏管和肌上皮細胞；脾臟TFF3存在于個體較大形態不規則的細胞中；胰島β細胞和部分A細胞表達 TFF3；甲狀腺等多個器官中有少量表達。當機體胃發生潰瘍后，胃臟〔13〕以及以上各個器官TFF3表。

2 TFF3與胃潰瘍的關系

2.1TFF3通過局部修復作用促進胃潰瘍的愈合 TFF3與黏液糖蛋白在杯狀細胞中同時表達并分泌到黏膜表面，二者在黏液中相互結合形成穩定的黏彈性的凝膠復合物，減少胃腸道黏膜表面有害物質及機械應力等各種損傷因素對黏膜的損傷。若在損傷因素作用前，應用天然TFF3與黏液糖蛋白的復合物，可明顯地減少胃腸道黏膜的損害。在胃潰瘍模型的研究中,靜脈或局部給予TFF3均能有效的保護胃黏膜，若同時給予TFF3與黏液糖蛋白結合的復合物，則保護效果更強〔14〕。潰瘍黏膜在修復早期的一個關鍵環節是潰瘍區域周邊的細胞遷移到潰瘍區，重建黏膜上皮的完整性。試驗顯示，重組TFF3能刺激腸道上皮細胞的遷移，促進傷口愈合，改變上皮細胞鈣黏蛋白的表達和細胞定位。Dignass等〔15〕研究發現如在胃潰瘍模型中給予外源性TFF3，胃黏膜中遷移到損傷處的黏膜上皮細胞數就會增加3～6倍；如同時給予TFF3和黏液糖蛋白, 遷移到損傷處的黏膜上皮細胞數增加非常劇烈，將是原來的15倍。同時，TFF3具有保護細胞和抗凋亡的能力, 通過MAPK信號傳導途徑參與黏膜修復過程。

2.2TFF3通過神經系統調節胃潰瘍的愈合 胃潰瘍愈合不是孤立的，它受全身神經系統的調節，神經系統作為整個機體的調節系統在潰瘍形成及愈合期間發揮重要的作用。下丘腦是調節內臟活動和內分泌活動的較高級神經中樞，其前區的視上核和室旁核主要由大細胞神經元和小細胞神經元組成，其中大細胞神經元軸突長向下延伸形成視上垂體束和室旁垂體束，終于垂體后葉。視上核和室旁核生成的催產素和血管加壓素經軸突運輸至神經垂體內的末梢并儲存，當機體需要時由此釋放入血。Probst等〔16〕應用免疫組化和免疫金標電鏡技術研究發現在視上核和室旁核大細胞性神經元有TFF3表達，但主要由催產素神經元合成，并與催產素共存于同一分泌顆粒中；胃潰瘍模型下丘腦可見明顯的TFF3陽性神經纖維和串珠樣膨體，且TFF3水平明顯高于對照組〔4〕。可見TFF3主要通過下丘腦-垂體束運輸并儲存于神經垂體，并由此入血，以內分泌方式發揮保護胃黏膜促進潰瘍愈合的作用。

海馬為大腦邊緣系統的重要組成部分，海馬的皮質可分為CA1、CA2、CA3和CA4四部分。TFF3表達主要位于CA1、CA2和CA3區的神經元和一部分纖維〔5〕。海馬與下丘腦、延髓和杏仁核等與攝食有關的中樞間存在廣泛的纖維聯系，影響消化系統功能活動。目前研究顯示，在海馬和下丘腦均有膽堿能神經元，乙酰膽堿是海馬結構中的一種重要活性物質，參與海馬生理功能的調節。乙酰膽堿和生長抑素(SS)、神經血管活性腸肽(VIP)等神經肽可以刺激TFF3蛋白和基因表達水平增高，通過腸神經內分泌系統，以黏膜免疫細胞因子網絡參與黏膜修復過程。可見，胃潰瘍期間海馬內TFF3高表達〔6〕，通過上述途徑參與胃潰瘍愈合。

2.3TFF3通過免疫系統調節胃潰瘍的愈合 TFF3作為黏膜保護因子在胃腸道局部研究較為廣泛，且都局限在潰瘍或炎性疾病作用及相關細胞因子或調節機制，機體的損傷和愈合離不開免疫系統的調節。在體外培養大鼠脾臟來源的樹突細胞培養基中加入人糖基化的TFF2和TFF3重組體，實驗結果發現hTFF2和hTFF3升高1.5～3倍，能使單核細胞的遷移能力增強，通過炎癥反應的調節而對胃黏膜起保護作用〔17〕。而有研究報道〔18，19〕在腸上皮細胞中TFF3能誘導衰變加速因子表達，可以抑制補體激活，保護細胞以減輕補體介導的損傷，對T細胞免疫進行負調節作用，同時有人發現在γδT細胞缺如的小鼠模型中有小腸黏膜杯狀細胞表達TFF3水平降低〔20〕。可見TFF3通過調節T細胞介導的免疫影響機體的免疫反應。另外，有研究顯示，腸道黏膜免疫系統可以調控小腸絨毛杯狀細胞的分化以及TFF3在腸黏膜杯狀細胞中的表達〔21〕。研究發現〔9〕脾臟能夠表達TFF3，通過提高脾臟免疫反應性促進胃潰瘍的愈合。

2.4TFF3通過內分泌系統促進胃潰瘍的愈合 實驗性胃潰瘍雖是局部病變，但受全身內分泌免疫系統的調節。研究表明內臟疾患時全身存在自身抗病機制，內分泌是重要的調節因素之一。如甲狀腺、胰腺、垂體等參與潰瘍自愈的調節。甲狀腺與胃在胚胎發育時期均來自于前腸，正常情況下，消化系統功能對甲狀腺外周代謝有重要影響，甲狀腺激素也促進消化系統的吸收功能。實驗研究〔22〕顯示甲狀腺功能減退增加潰瘍發病數量，并且激素替代治療效果明顯，甲狀腺素能降低潰瘍發病率。而胃潰瘍期間甲狀腺高表達TFF3〔11〕，提示甲狀腺TFF3也積極參與潰瘍愈合。

TFF3 對人胎和新生大鼠胰島發育和β細胞增殖起重要作用〔23〕，當胃腸黏膜受損時〔24，2〕人和大鼠胰島β細胞和部分A細胞表達 TFF3，組織專一性消失，表達上調。研究顯示〔10〕胃潰瘍期間胰腺TFF3表達水平增高，且表達趨勢與胰島素一致，存在正相關。可見，胰島TFF3與胰島素共同參與胃潰瘍自愈期間胃黏膜的修復。

垂體由神經垂體和腺垂體兩部分組成。神經垂體與下丘腦直接相連，視上核和室旁核神經元的軸突抵達神經垂體的神經部，構成無髓神經纖維，分泌物聚集構成赫令體。研究〔12〕發現在大鼠胃潰瘍模型神經垂體TFF3高表達，主要位于近血竇處，且竇腔中有TFF3陽性物質，而原位雜交實驗證實TFF3 mRNA呈陰性。可見神經垂體本身不能合成TFF3，而是來自下丘腦的視上核和室旁核〔4〕。在腺垂體中TFF3蛋白和基因主要在毛細血管周邊都呈高表達，血竇內可見TFF3。提示垂體直接把TFF3釋放入附近的血竇，通過循環轉運途徑參與胃損傷黏膜的修復過程。

3 小 結

胃潰瘍是一種特殊的黏膜損傷，潰瘍的愈合是一個非常復雜的過程。胃潰瘍愈合不是孤立的，它受全身神經-免疫-內分泌網絡的調節，在多種因素下，機體保護因素作用增強，損害因素減弱，則潰瘍逐漸愈合。Pousen等〔25〕將I125-TFF3 單體和二聚體給大鼠靜脈注射，發現胃腸道有I125-TFF3二聚體的存在，且能被過量未標記的TFF3置換。可見，胃細胞有不同的TFF3受體樣活性，而在其他器官TFF3分泌細胞沒有結合和攝取I125-TFF3的功能。對于TFF3在胃潰瘍愈合過程中的神經、免疫及內分泌系統各個器官中TFF3表達增高，經過多種途徑到達胃臟，與胃細胞TFF3受體結合發揮作用，而機體內部環境復雜，TFF3的具體作用和相關分子機制，有待于進一步研究。

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