急性再生障礙性貧血病因病機與治法探討＊

陳 樂，包 潔，梅麗君，黃繼勇，陳云琪，范永升

(1.浙江中醫藥大學，杭州 310053;2.蚌埠海天中西醫結合醫院，安徽蚌埠 233000)

急性再生障礙性貧血(Acute aplastic anemia，AAA)簡稱急性再障，是血液系統難治性疾病之一。臨床發病急、病情重、治療難度大，用一般刺激造血藥及支持療法治療均無效。近年來開展的造血干細胞移植、強化免疫抑制治療急性再障雖然療效較好，但因技術條件要求高、醫療費用昂貴難以普遍開展，而中醫藥為主治療急性再障具有其自身特色。

1 病因病機認識

本病屬于中醫“急勞、髓枯、血證、虛損”等范疇，其發生多因先天稟賦不足，后天失于調養，或體虛之人，外感六淫邪毒，或五志過極、七情內傷，以致精氣內奪而積虛成損，積損成勞。其中腎與急性再障的發病關系最為密切。腎為先天之本，主骨生髓，藏五臟六腑之精氣，而精能化血，精充則血旺。若稟賦不足，素體虧虛，復感邪毒直傷骨髓，導致髓虧腎虛精耗，氣血無以復生，致血枯髓空，四肢百骸失養，急勞遂成。溫毒伏熱傷髓損陰又可導致發熱、出血等癥。脾為后天之本，氣血生化之源，先天之本需要后天的不斷培育和充養，兩者生理上相互資助和促進，病理上亦相互影響。脾胃運化失司，則氣血生化乏源;脾虛氣陷，脾不統血，可出現皮膚黏膜紫癜、鼻衄、齒衄、尿血等出血癥狀及全身乏力虛弱的表現。總之，本病的病機為本虛標實，以精氣虧損、陰陽失調、脾腎兩虛為本，以火熱、絡瘀、邪毒為標。

2 論治法則

基于本病病機特點，臨床上我們審察病機、治病求本，強調從以下幾方面論治本病，并在實踐中總結積累了一定經驗。

2.1 治病求本，重在脾腎

急性再生障礙性貧血病位在骨髓，而發病關鍵在于腎虛，并與脾虛關系密切。中醫學認為“腎主骨，髓生血”。如《靈樞·癰疽》［3］:“中焦出氣如露，上注奚谷谷，而滲孫絡，津液和調，變化而赤為血。”《素問·陰陽應象大論》［4］曰:“谿谷屬骨，皆有所起”、“咸生腎，腎生骨髓”，故溪谷又為腎之所司。《黃帝內經》對腎虛影響造血而致貧血亦有論述。如《素問·脈要精微論》［4］云:“腎脈……其耎而散者，當病少血，至令不復也。”中醫學歷來重視脾腎在五臟六腑中的重要作用，如《素問·上古天真論》［4］言:“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之。”《醫宗必讀》［5］云:“一有此身，必資谷氣，谷入于胃，灑陳于六腑而氣至，和調于五臟而血生，而人資之以為生者也，故曰后天之本在脾。”脾腎氣虛則五臟皆弱，氣血運行、水谷精微代謝及氣機升降功能皆失其常度，故有“腎為先天之本，生命之根，脾為后天之本，氣血生化之源”一說。總而言之，脾腎虧虛與急性再障的發病密切相關。腎為先天之本，脾為后天之本，兩者生理上相互資助和促進，病理上亦相互影響。因此，臨床上應貫徹從脾腎論治再障原則，健脾益腎應是其主要治療法則。

2.2 活血化瘀通絡，改善造血微環境

“久病入絡”、“虛久必瘀”，脾腎氣血兩虧則脈失統養，血行不暢，絡脈痹阻，久則瘀阻髓海;或陰血虧耗，虛熱內生，擾動營血，血溢絡傷，瘀血內結均可引起髓絡受損。髓絡瘀阻是急性再生障礙性貧血疾病過程中又一重要病理變化。絡脈是從經脈橫枝別出的像樹枝狀的細分支，縱橫交錯遍布全身，廣泛分布于臟腑組織之間的網絡系統。《靈樞·脈度》曰:“經脈為里，支而橫者為絡，絡之別者為孫。”孫絡是絡脈的最小終末端，為氣血津液交換場所。隨部位不同而名異，在腎名腎絡，在心名心絡……而髓絡即骨髓腔內絡脈。髓絡是骨髓造血微環境的重要組成部分。骨髓中造血干細胞增殖分化一方面取決于造血干細胞本身功能，又受造血微環境中營養、氧供應和物質交換的影響，而后者有賴于髓絡完成。一旦髓絡瘀阻必然妨礙造血微環境中物質交換，致造血干細胞氧和營養的供應及代謝物排泄障礙，終將影響和加重造血實質細胞損傷［6，7］。絡脈以通為用，絡脈不通為百病之因。活血化瘀通絡可以改善骨髓造血微環境，加速骨髓微環境的新陳代謝，促進造血干細胞增殖分化，恢復造血功能。正所謂“瘀血不去，新血不生”。因此，治療中應重視活血通絡藥物的應用，健脾補腎為主結合活血化瘀通絡中藥的良好臨床療效也為這一判斷提供有力佐證。

2.3 清熱解毒，祛邪以扶正

外感邪毒、直入骨髓是急性再障重要的致病因素。由于急性再障患者白細胞極低，非特異性免疫功能低下，往往反復發生嚴重感染、發熱，單核巨噬細胞系統被激活并釋放前炎性細胞因子如腫瘤壞死因子α、干擾素γ等，前炎性細胞因子可進一步激活多形核和內皮細胞等效應細胞，并釋放氧自由基等，導致造血微環境的損傷。張華梅等［8］報道再障患者骨髓病理活檢顯示，骨髓組織多有局灶或彌漫性血漿滲出、水腫、出血等嚴重的炎癥反應。因為前炎癥細胞因子多為造血負調控因子，故臨床常見再障患者感染發熱后血象進一步下降，病情加重。清熱解毒中藥不僅有抗菌、抗病毒作用，還有抑制炎癥介質的合成和釋放，從而減輕炎癥介質對組織損傷的作用［9］。溫熱邪毒入里直傷骨髓，耗損陰精，傷營動血是急性再障的重要病理環節。早期應用清熱解毒中藥可減少感染機會或減輕感染程度，同時減輕炎癥介質對骨髓組織的損傷，有利于骨髓造血功能的恢復。治療過程中雖見患者血象極度低下，虛弱乏力癥狀明顯，也不可一味地溫補以防助邪，應用清熱解毒及甘寒清潤藥要時刻顧護脾胃，有胃氣則生，無胃氣則死。

2.4 關注心理因素，及時疏導

在診治過程中，心理疏導不可忽視，七情若超過機體生理調控范圍便成為致病因素。《素問·舉痛論》［4］云:“余知百病生于氣也，怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消，恐則氣下，寒則氣收，炅則氣泄，驚則氣亂，勞則氣耗，思則氣結。”氣為血帥，氣行則血行，氣滯則血瘀。急性再障患者一般病情較重、病程長、預后差，患者多有憂慮、恐懼、煩躁等情志變化。過激的情志變化不但會使患者病情加重，也是顱內出血的重要誘因。筆者曾經診治7例急慢性再障患者，顱內大出血前均有情志誘因。因此，應重視與患者交流，注意患者心理變化并及時進行心理疏導。

3 典型病案

案1:孫某，女，10歲，2005年元月初因反復出血3 d到當地某醫院就診。查血象三系明顯減低;骨髓檢查有核細胞增生極度低下，非造血細胞占83%，巨核細胞全片未見，血小板極少見，診斷急性再生障礙性貧血，收住院治療。經止血、輸注丙種球蛋白、輸血等治療1周，查血象Hb 70 g/L，WBC 0.9×109/L，NEUT%12%，PLT 7 ×109/L，RC 0.15%，要求出院并前往石家莊某醫院治療，經相關檢查后，仍診斷為急性再生障礙性貧血。中西藥結合治療約4個月病情加重，白細胞和血小板數量極低，經常發熱、出血，近1個月依靠輸血維持。2005年5月10日出院來我處就診，癥見患兒面色蒼白、皮下有較多出血紫斑、舌質淡、苔薄白、脈細數無力、手心熱、納差、二便無異常。查血象 Hb 40 g/L，WBC 0.8×109/L，NEUT%18%，PLT 7 × 109/L，RC 0.1%，西醫診斷急性再生障礙性貧血，中醫診斷腎虛血脫(腎陰虛型)，治宜補腎健脾益氣血、活血化瘀通絡、清熱解毒。基本方:生熟地各12 g，仙靈脾12 g，巴戟天 12 g，菟絲子 15 g，黃芪 20 g，人參 10 g，炒白術15，當歸 12 g，炒白芍 12，丹參 15 g，雞血藤 15 g，仙鶴草30 g，三七 10 g，蒲公英 30 g，連翹 20 g，加玄參、地骨皮等。每日1劑，通玄瀉火湯(麻黃9 g，生石膏50 g，柴胡15 g，甘草9等)3劑，經輸注血小板、紅細胞后，帶藥回家治療。患兒治療初半年期間有多次發熱，經用中藥很快退熱，時有鼻腔出血，偶有口腔黏膜血皰，但無嚴重出血。其間血象穩定略有回升，僅輸注紅細胞2次計400ml，血象雖未明顯升高，但輸血量已明顯減少，其后病情漸趨穩定并向好。至2006年6月血象已回升至RBC 4.8×1012/L，Hb 135 g/L，WBC 4.7 ×109/L，PLT 68 ×109/L，改服丸藥鞏固治療。服藥至2007年5月，多次檢查血象均正常，病愈停藥，隨訪至今患者身體健康。

案2:戴某，男，31歲，2002年3月9日初診:其父述患者反復發熱1月余，高熱3 d不退，自服退熱片和抗生素無效。3月4日至醫院就醫，體溫39.8℃，血象Hb 93g/L，WBC 0.3×109/L，NEUT%11%，PLT3×109/L，骨髓穿刺未成功，門診治療2 d未退熱，6 d轉入上海某醫院治療。體溫40.2℃，血象 Hb 50 g/L，WBC 0.4×109/L，NEUT%11%，PLT 4×109/L;骨髓象有核細胞增生極度低下，非造血細胞占91%，巨核細胞全片未見，血小板少見，骨髓小粒均為非造血細胞，診斷為急性再障。經系統治療3 d高熱仍未退，輕度便血。患者病情危重又未見病人，在其父及親屬懇求下接診，治以清熱解毒、涼血止血、活血通絡、補腎健脾益氣血、標本兼顧立法。方藥1:通玄瀉火湯(藥物同上)3劑，每次1劑，水煎煮沸40 min，溫服每2 h 1次，取微汗忌大汗，連服每日可進2劑。方藥2:基本方(藥物同上)加白薇12 g，青蒿20 g，柴胡10 g，黃芩12 g，地榆12 g，水牛角絲30 g等，5劑每日1劑;羚羊角粉每次2 g沖服，每日2次。3月15日出院，現體溫38℃，無明顯出血，痔瘡發炎、痛劇，飲食一般;血象Hb 75 g/L，WBC 1.0×109/L，PLT 33×109/L，上方減白薇、青蒿、柴胡加金蕎麥15 g，5劑用法同前。另取生大黃15 g，野菊花 15 g，紫花地丁 25 g，黃柏 15 g，芒硝 15 g，冰片6 g，5劑每天1劑，水煎取汁加入芒硝、冰片后坐浴，每次20 min，每天2次。3月20日，其父敘述肛周膿腫破潰、痛劇，發熱39℃，血象Hb 60 g/L，WBC 3.4×109/L，PLT 58×109/L。繼服原方 10劑，用法同前。另取生大黃、野菊花、紫花地丁、黃柏、地榆、連翹等10劑，每天1劑，濃煎藥液外敷，每30 min換1次。3月29日患者熱退，肛周膿腫消退，瘡口收小，病情向好，效不更方，繼續前法治療。4月9日患者首次隨父來診。其面色紅潤，肛周膿腫愈，余癥尚可。血象升至RBC 4.2×1012/L，Hb 125 g/L，WBC 4.5 ×109/L，PLT 115 ×109/L，RC 1.1%，病情基本痊愈，囑繼服基本方隔日1劑。至2003年1月多次檢查血常規均正常，湯劑改為丸劑續服至年底。隨訪10年身體健康。

4 方藥心悟

針對急性再障關鍵病機，筆者以仙靈脾、巴戟天、菟絲子、地黃、女貞子等溫和之品補腎陽、滋腎陰。人參、黃芪補腎氣以達陽生陰長;人參、黃芪、白術、當歸、仙鶴草等益氣健脾養血;丹參、雞血藤、三七、當歸、仙靈脾等活血化瘀通絡;蒲公英、連翹等清熱解毒、消腫散結，基本方隨證加減治療急性再障取得較好療效。李東垣認為蒲公英苦寒，為足少陰腎經君藥也，本經必用之。《本草新編》謂:“蒲公英可治胃火，而平諸經之火。用藥如用兵，醫者不但要掌握所用中藥性味歸經和功能，還需要熟悉現代中藥藥理學研究新成果，如人參、黃芪、仙靈脾、巴戟天、補骨脂等有促進造血干細胞增殖分化功能;丹參、雞血藤、三七、當歸等能活血通絡，改善骨髓微循環;蒲公英、連翹、仙靈脾等有抗炎、抗菌及抗病毒作用。對于功能紊亂的免疫系統，中藥不是強化免疫抑制劑，而是通過溫和的調節作用，扶弱抑強以使機體免疫功能恢復相對動態平衡，正所謂“陰平陽秘，精神乃治”。

嚴重出血和反復感染發熱是急性再障治療中的棘手問題，也是其主要死亡原因。而某些清熱解毒中藥不但有抗菌、抗病毒及抗炎作用，還有調節免疫和扶正固本作用。對于白細胞極低易感染的患者，可常規選用2～3味清熱解毒中藥，既可以寒溫并用、清補結合、溫而不燥，又可以避免西醫臨床長期應用大量抗生素引起的菌群失調或耐藥性。對于有嚴重出血征兆者應早用重用三七，可減少或減輕出血風險。

5 結語

再生障礙性貧血病因及發病機制錯綜復雜。現代醫學認為，其主要病理機制有造血干細胞缺損、骨髓造血微環境損傷、免疫功能紊亂等。同一再障患者可能存在多種病理損害機制，且發病個體差異較大。目前在治療上尚無任何一種西藥可同時針對以上3個病理環節發揮治療作用。而中醫藥治療急性再障多是利用復方，在治療上有多途徑、多靶點作用優勢，可同時針對多個病理環節發揮治療作用，通過溫和的調節作用，使機體免疫功能恢復相對動態平衡而治愈疾病。

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