EGF、EGFR及β-catenin在潰瘍性結腸炎相關癌變中作用的研究進展

王囡囡陳遠能*

（1 廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530000；2 廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530000）

EGF、EGFR及β-catenin在潰瘍性結腸炎相關癌變中作用的研究進展

王囡囡1陳遠能2*

（1 廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530000；2 廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530000）

潰瘍性結腸炎相關性結腸癌（UCAC）是潰瘍性結腸炎（UC）患者重要死亡原因，其癌變具體機制尚未完全明晰，是涉及多基因、多信號復雜過程，其中表皮細胞生長因子家族（EGF）、表皮生長因子受體（EGFR）及β-catenin磷酸化與核內轉位在UCAC發生中占據關鍵地位。本文就近年來EGF、EGFR及β-cateni核內轉位在潰瘍性結腸炎相關癌變中作用的研究進展作一綜述。

β-catenin核內轉位；EGF；EGFR；UCAC

1 潰瘍性結腸炎相關結腸癌流行病學及現狀

UC是在基因易患基礎上，綜合環境、免疫異常等多因素所致的腸道非特異性炎癥，是炎癥性腸病的一種。UC在中國發病率為11.6/105[1]。UCAC發生與UC持續時間和病變范圍密切有關，病程小于8～10年時很少發生腸癌，以后患癌的危險性每年上升0.5%～1.0%，并有較高的累積癌變率，15年為2.5%，20年為13%，30年34%。病變范圍廣泛者癌變危險性最高[2]。

目前，UCAC機制尚未完全明晰，是涉及多基因、多信號復雜過程，其中β-catenin磷酸化、EGF、EGFR以及DNA錯配修復等在UCAC發生中占據重要地位[3]。近年來許多學者試圖尋找在治療UC同時，能夠對UCAC有預防作用的藥物，期望這些藥物能夠逆轉、抑制、預防UCAC發生與發展。5-氨基水楊酸代表藥物美沙拉嗪作為反應性氧自由基清除劑，具有減少NF-κB活化，阻斷炎性因子的產生，降低炎性反應；但美沙拉嗪價格昂貴、毒副作用較大，大多數患者難以長期耐受，故能否長期應用5-ASA化學預防UCAC作用仍存在爭議。

2 EGF生物學特性與UCAC

EGF是類EGF家族中一種小肽，是結構最早確立的生長因子，基因組位于第4號染色體（q25-q27），大約有120 kb，對熱穩定，相對分子質量6045 Da，是目前已知的最穩定的蛋白質之一。他是EGFR的配體之一，由53個氨基酸殘基組成的單鏈多肽，有3個鏈內二硫鍵，主要由頜下腺和十二指腸的Brunner腺及腎上腺等合成分泌。它是一種多功能的生長因子，對各種組織細胞都有著強烈的促分裂作用，與結腸黏膜上的EGFR結合后、細胞膜上的受體迅速集聚，EGF/EGFR復合物被吞飲入膜，催化相應的底物，分別產生第二信使，參與細胞增殖、創面愈合、細胞的增殖分化及腫瘤細胞的浸潤和轉移[4]。

此外，有研究表明，結、直腸癌組織EGF表達高于癌旁組織，提示EGF可能在結、直腸癌的發生、發展中起重要作用。另外，Luck[5]等對比小鼠潰瘍性結腸炎模型用EGF進行治療，在患潰瘍性結腸炎后分別由直腸直接灌腸和體內注射EGF治療7天，結果發現體內注射EGF明顯減輕了EGF通過與EGFR結合，引起潰瘍組織增殖，又是潰瘍性結腸炎惡性轉化的重要誘因之一。因此，及時有效阻斷EGF/EGFR結合，是抑制潰瘍性結腸炎惡化的有效方法。

3 EGFR生物學特性與UCAC

EGFR是一種受體酪氨酸激酶，屬于Eerb-B的酪氨酸蛋白激酶家族，在所有的表皮細胞、基質細胞、部分神經膠質細胞均有表達。人的EGFR受體位于第7號染色體，編碼約110 kD，并且其有介導多條信號轉導通路的作用，通過將細胞外信號傳遞至細胞內，調節核內基因的表達，進一步調節細胞的生長和分化。

腸隱窩干細胞具有快速和持續更新的特點，此類細胞對于維持腸上皮細胞正常代謝，參與腸道損傷修復中起著重要的作用，需要多條信號通路參與來維持其增殖和分化過程。EGF與其受體EGFR結合后，激活p85募集p110 在細胞膜附近使其活化，進而催化膜內表面的磷酸肌醇二磷酸生成PI3P，其作為第二信使，激活Akt，進而通過GSK3β與Wnt通路協同作用，共同維持腸上皮細胞的生長和增殖[6]。它介導的信號通路中任一環節受到干擾或破壞，都會是細胞的增殖、生長、分裂、分化從有控制狀態轉變為失控狀態，導致腫瘤的發生。

4 β-catenin核內轉位介導潰瘍性結腸炎相關癌變

β-catenin是一種多功能胞質蛋白，含有781個氨基酸，相對分子質量在92～95 kDa，在細胞內可存在于細胞膜、細胞質及細胞核中，其氨基末端含數個GSK-3β的磷酸化位點，羥基末端有活化相應靶基因轉錄的功能，中間區域形成α-螺旋和連接環結構，含有Cadherin、APC蛋白及TCF 結合的位點。通過改良DMH/DSS復合法成功制備UCAC模型，初步發現UCAC小鼠存在結腸黏膜β-catenin表達缺失，核內表達增加的病理變化，該病理變化與UCAC變化齊同；表明炎癥狀態下，腸上皮細胞處于不斷增殖狀態，以達到修復組織損傷目的，但由于組織修復過程中出現過度增殖、DNA損傷錯配修復等，最終導致惡性腫瘤發生[7]。因此，可以推測“從異常隱窩病灶-腸腺瘤樣改變-惡性腫瘤”這一進程與β-catenin密切相關；β-catenin突變→β-catenin復合物不被降解→β-catenin核內異常轉位在上述變化中起著重要作用。總之，調控β-catenin表達，促進其泛素化降解和抑制核內異常轉位，降有望成為預防潰瘍性結腸炎相關癌變的靶點。

5 結 語

炎癥尤其非可控性炎癥，將其感染因素或誘因去除后，炎癥并不能得到有效控制，這在腫瘤發展中占據重要地位。反復的炎癥刺激可能通過釋放大量的反應性氧自由基、一氧化氮等炎性介質，經由模式識別介導的固有免疫或獲得性免疫，將炎癥放大，加重組織損傷，組織修復中出現DNA錯配、基因位點突變等，最終導致惡性腫瘤發生[8]。因此有效延緩、阻斷UC發展進程，對于UCAC防控是有益的。另外， EGF與EGFR參與激活多種細胞的信號通路，其過度表達參與腫瘤的發生、增殖和轉移[9]。同時EGF和EGFR具有參與細胞生長分化的調節功能，是多種腫瘤的預后因子。近年來越來越多的研究表明β-catenin核內轉位及、EGF與EGFR的過量表達在潰瘍性結腸炎相關癌變中起重要作用。因此研究這3個指標，及它們之間的相互關系，在UCAC中的表達及意義，有助于潰瘍性結腸炎相關癌變的預防、診斷和治療。

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