混合連接激酶結構域樣蛋白轉位到質膜引起壞死性細胞死亡

在腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)誘導的細胞壞死(又稱壞死性凋亡，necroptosis)過程中，混合連接激酶結構域樣蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL)被確認作用于受體相互作用蛋白3(receptor-interacting protein 3，RIP3)的下游，然而MLKL如何介導壞死性凋亡目前仍不清楚。陳鑫等在敲除MLKL的細胞內重建MLKL的功能，發現MLKL的N末端是其介導壞死性凋亡所必需的。利用激素結合域(hormone-binding domain，HBD*)人為地促使MLKL聚集可引發壞死性凋亡，表明MLKL寡聚化在TNF處理的細胞中對于壞死性凋亡是必需的。值得注意的是，聚集MLKL的N端結構域(N-terminal domain，ND)可導致壞死性凋亡，而不是C端激酶結構域(C-terminal kinase domain)。進一步的缺失分析發現MLKL的四α螺旋束(第1～130位氨基酸)足以誘發壞死性凋亡。HBD*介導的和TNF誘導的MLKL(ND)或MLKL的復合物都是四聚體，這些復合物轉位到質膜的脂筏結構發生在細胞死亡之前。同源寡聚化對于MLKL轉位是必需的，且質膜定位的信號序列位于MLKL第1個和第2個α螺旋的連接處。MLKL或MLKL(ND)的質膜轉位導致鈉內流，而無鈉的細胞培養液可抑制壞死性凋亡。上述現象在細胞凋亡(apoptosis)中并不發生。綜上所述，MLKL寡聚化導致MLKL轉位到質膜的脂筏結構，質膜MLKL復合物通過其自身或其他蛋白引起鈉內流，從而增高滲透壓，最后導致細胞膜破裂。