普瑞巴林聯合阿米替林治療神經病理性疼痛臨床觀察

葉海霞 李世林

廣州市南沙中心醫院 1）內科 2）外科 廣州 511457

神經病理性疼痛簡稱神經痛，是指神經系統的原發性損傷或功能障礙所致的疼痛，分為周圍性和中樞性兩種［1］。普瑞巴林作為一種新型鈣離子通道調節劑，是治療神經病理性疼痛的革命性藥物，獲得普瑞巴林化合物及神經病理性疼痛適應證雙專利。自2004年美國上市，已經在美洲、歐洲、亞洲超過80個國家上市，獲得了廣泛的臨床用藥經驗，是國外目前臨床用量最大的治療神經病理性疼痛藥物，已被多項國際和國內的指南推薦為治療神經病理性疼痛的一線藥物［2－3］。多項隨機對照試驗已證實其對神經病理性疼痛的療效與安全性［4］。阿米替林是三環類抗抑郁藥物，通過阻斷M1受體、α受體或H1受體、抑制5－羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取，可起到鎮靜、減輕神經性疼痛的刺痛感，對輔助治療神經痛有較好療效。我院2012－01—2013－10應用普瑞巴林聯合阿米替林治療神經病理性疼痛取得良好療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012－01—2013－10按照2009年神經病理性疼痛診治專家共識中診斷及分類標準，進行診斷及分類［5］。符合神經病理性疼痛診斷標準，IDPain問卷評分≥2分［6］，對我院神經內科門診確診為神經性病理性疼痛患者66例，其中周圍性疼痛48例，包括糖尿病周圍神經痛18例，三叉神經痛10例，皰疹后神經痛13例，酒精性多發神經痛4例，創傷后神經痛3例。中樞性疼痛18例，包括丘腦痛3例，卒中后疼痛10例，放射后脊髓病5例。根據病情隨機、單盲、對照設計分為2組，每組各33例，治療組男13例，女20例，年齡21～65歲，病程3個月～15a，平均6.3a；對照組男15例，女18例，年齡22～65歲，病程3個月～15a，平均6.2a。2組在年齡、性別、疾病診斷、病程時間及疼痛程度等方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

排除標準：年齡＜18歲、有嚴重肝腎功能不全、凝血功能異常或嚴重心肺疾病史，既往有嚴重的精神疾病，妊娠、惡性腫瘤、癲癇，近2周內單胺氧化酶抑制劑應用史，從事駕駛或操作機械者。

1.2 治療方法 治療組給予普瑞巴林75mg，2次／d，阿米替林25mg，睡前口服；對照組患者給予卡馬西平0.1g，2次／d。共用2周。

1.3 療效判定 采用數字分級量表（NRS）進行評分，以0～10共11個點來評估患者疼痛程度，無痛為0分，劇烈疼痛為10分，由患者自己選擇0～10間的數字以判定疼痛程度。療效判定：服藥2周疼痛緩解程度按下列標準進行記錄：0度為未緩解，1度為輕度緩解（緩解約25%），2度為中度緩解（緩解約50%），3度為明顯緩解（緩解約75%以上），4度為完全緩解（疼痛消失）。0度為無效，1～2度為有效，3～4度為顯效。總有效＝ 顯效＋有效。疼痛對睡眠影響評定：睡眠干擾評分sleep interferece score）采用11點數字等級評分（0～10），記錄24h內疼痛對睡眠的影響，其中0代表對睡眠無影響，10代表因疼痛完全無法入睡。抑郁焦慮評定：采用17項漢密爾頓抑郁量表（HAMD－17）及漢密爾頓焦慮量表（HAMA）對患者進行評定。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療效果比較 經2周治療后，治療組及對照組總有效率分別為87.9%、63.6%，2組相比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組治療效果比較 n%

2.2 2組治療前后疼痛強度以及疼痛對睡眠干擾情況 疼痛評分在治療第2周開始時即明顯下降，至第2周結束時，與基線相比，疼痛評分下降49.3%，差異有統計學意義（P＜0.01）。睡眠干擾評分亦同步下降，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 2組治療前后疼痛強度以及疼痛對睡眠干擾情況比較 （）

表2 2組治療前后疼痛強度以及疼痛對睡眠干擾情況比較 （）

注：與對照組比較，＃P＜0.01；△P＞0.05

疼痛評分 睡眠干擾評分治療組 33 治療前 7.5±1.4△ 5.1±1.6組別 n 時間 NRS△5.1±1.1 3.7±0.9治療后 3.8±1.6＃ 2.6±1.5＃對照組 33 治療前 7.4±1.2 5.0±1.3治療后

2.3 2組治療前后患者抑郁焦慮情況 普瑞巴林治療前后，患者HAMD－17、HAMA評分變化見表3。結果顯示，治療前2組神經病理性疼痛患者的HAMD－17、HAMA評分均偏高，經普瑞巴林聯合阿米替林治療，2周后均明顯下降，差異有統計學意義。

表3 2組治療前后抑郁焦慮評分的比較 （）

表3 2組治療前后抑郁焦慮評分的比較 （）

注：與對照組比較，＃P＜0.01；△P＞0.05

評分治療組 33 治療前 21.5±6.4△ 20.6±7.2組別 n 時間 HAMD－17評分 HAMA△15.1±9.7 14.7±8.9治療后 9.3±3.8＃ 8.7±3.4＃對照組 33 治療前 21.4±5.2 21.2±6.9治療后

2.4 不良反應 66例患者中7例發生不良事件（其中治療組4例，對照組3例），頭暈3例（4.5%），嗜睡2 例（3.0%），惡心、厭食2例（3.0%），7例患者癥狀的程度均較輕，且為一過性。無1例因嚴重并發癥而退出。

3 討論

國際疼痛研究協會（IASP）把疼痛定義為“疼痛是伴有實質性或潛在性組織損傷而引起的一種不愉快感覺或精神體驗”，由此我們可以判定疼痛不僅與感覺相關，還與情緒相關，兩者都能影響生活質量。根據神經系統損害的部位，神經病理性疼痛可分為周圍性神經病理性疼痛和中樞性神經病理性疼痛［7－8］。神經病理性疼痛暫無公認的最佳治療方案。目前神經病理性疼痛治療用藥方案多樣化，治療很大程度上都是經驗性治療，某些臨床試驗證明抗抑郁藥物及抗癲癇藥物治療神經病理性疼痛有顯著效果，但只有很小一部分患者應用這兩種藥物治療。目前神經病理性疼痛的治療多用抗驚厥藥、阿片類藥物和抗抑郁藥物，療效較差，且不良反應較大，易產生依賴性。

普瑞巴林是神經遞質GABA的一種類似物，在結構上與神經遞質GABA相似，但并不通過GABA機制直接發揮作用，對GABA受體無藥理活性，為脂溶性，能透過血腦屏障，抑制中樞神經系統電壓依賴性鈣通道的亞基α2－δ蛋白，減少Ca2＋內流，減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質等興奮性遞質的釋放，從而達到止痛、抗焦慮、抗驚厥作用，能有效控制神經病理性疼痛［9－10］。

本研究結果表明，每日150mg普瑞巴林治療2周，能明顯降低各種病因的神經病理性疼痛的疼痛評分，明顯地減輕疼痛對睡眠的干擾。療效能夠在整個研究期間持續維持，且隨治療時間延長，止痛、改善睡眠的療效更為明顯。87.9%的患者總體評價有不同程度的改善，其中顯效和有效的患者比例分別為39.4%、48.5%，說明普瑞巴林對不同病因導致的神經病理性疼痛有效。

神經病理性疼痛患者多伴有抑郁焦慮情緒［11］，為此，本研究聯合普瑞巴林、阿米替林治療神經病理性疼痛。本文中，入組時治療組患者的漢密爾頓抑郁、焦慮評分均值明顯偏高，經過普瑞巴林＋阿米替林治療，評分分別下降，表明普瑞巴林聯合阿米替林不但能改善神經病理性疼痛，而且還能緩解伴隨的情緒障礙。有文獻表明，普瑞巴林對神經病理性疼痛患者抑郁焦慮的改善作用可能與疼痛改善有關，也與其具有直接的抗焦慮作用有關［12］。神經病理性疼痛的發病機制較復雜，多種機制均可引起。具體來說，外周機制包括細胞膜興奮性增高、外周致敏，中樞機制包括中樞神經系統神經元細胞膜興奮性增高、中樞致敏、去神經超敏現象等。外周機制中離子通道的變化對神經病理性疼痛的發生起著重要作用。作為神經病理性疼痛治療領域的新藥，普瑞巴林可抑制神經元過度興奮，目前已被多個國際指南（IASP、NICE和歐洲神經病理學會聯盟）共同推薦為神經病理性疼痛的一線治療藥物。

本研究為開放性對照研究，因樣本量偏小，故結果可能存在偏倚。此外，在國外研究中，普瑞巴林最大劑量達每日600mg。有研究表明普瑞巴林為線性藥代動力學，增加劑量可以提高療效，由于不良反應呈劑量依賴性且可導致更高的停藥率劑量超過300mg／d僅應用于耐受300mg／d劑量的持續性疼痛患者［13］；且由于其新近上市，臨床應用時間短，因此在本研究中最大劑量僅為150mg／d。本研究已顯示普瑞巴林在改善神經病理性疼痛及其相關的睡眠及情緒障礙方面的療效。如增加劑量，可能有更多受益，大樣本、多中心研究將進一步揭示治療效果，值得進一步研究。

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