臨床藥師參與治療左旋門冬酰胺酶致白血病兒童血糖升高藥學實踐

孫建明，李惠英，任丹陽

(昆明醫科大學附屬兒童醫院藥劑科，云南 昆明 650034)

左旋門冬酰胺酶(L-Asp)能抑制多種腫瘤細胞的生長，隨著敏感腫瘤的遴選和化學治療(簡稱化療)方案的不斷改進，包含L-Asp 的聯合化療方案在兒童急性淋巴細胞性白血病(ALL)的治療中占主導地位，主要應用于誘導緩解治療階段和強化治療階段[1]，但因其可引起嚴重不良反應(如藥物相關性高血糖、肝損害、酮癥酸中毒、壞死性胰腺炎等)，在一定程度上限制了L-Asp的臨床應用。據報道，L-Asp 聯合化療期間藥物性高血糖發生率為10% ～20%[2-3]，若不及時干預，可導致嚴重后果，甚至危及患者生命。我院臨床藥師充分發揮藥學專長，多次積極參與L-Asp不良反應的處理，優化治療方案，并有針對性地對患兒家長進行用藥教育。現對我院臨床藥師參與2 例使用L-Asp 致白血病兒童血糖升高的藥學實踐進行總結和分析，探討臨床藥師在藥物治療中的積極作用。

1 病例資料

病例1，患兒，男，10 歲，32 kg，于4 d 前無明顯誘因出現發熱，熱峰39 ℃，伴面色蒼白，乏力，偶咳、不劇，腹脹，鼻衄1 次，余正常。門診查血常規示白細胞(WBC)5.06×109/L，血紅蛋白(Hb)73 g/L，血小板計數(Plt)40×109/L，于2013 年4 月19 日門診以“急性白血病可能”收住院。平素體健，否認有家族史、食物及藥物過敏史。2013 年4 月28 日，免疫分型結果符合急性B 淋巴細胞白血病。確診為急性淋巴細胞白血病，給予VDLA 方案，即長春新堿(VCR)1.6 mg 靜脈注射，每日1 次;柔紅霉素(DNR)27 mg 靜脈注射，每日1 次;左旋門冬酰胺酶5 500 kU 靜脈注射，每日1 次;地塞米松2.25 mg 口服，每日3 次。化療前常規檢查血常規、肝腎功能、凝血功能、血淀粉酶、血糖、尿糖、心電圖均正常。治療12 d 后，患兒出現葡萄糖升高(33.6 mmol/L)，考慮可能與應用L-Asp 及激素有關。暫停L-Asp 注射并減少三分之一激素劑量，同時予飲食控制和胰島素(RI)治療，連續監測三餐前和臨睡前血糖，在血糖連續監測5 次均低于6.7 mmol/L 后，繼續靜脈注射L-Asp。

病例2，患兒，男，5 歲，23 kg，于2 個月前確診為急性淋巴細胞白血病中危，按CCLG-2008 方案化療，今為再次化療入院。采用VDLP 方案，即地塞米松每日6mg/m2，口服，每日3 次，第8 ～29 天，7 d 內減量;長春新堿每次1.5 mg /m2(≤2 mg)，第8，15，22，29 天;柔紅霉素25 mg/m2，第8，15 天;L-Asp 5 000 U/m2，第8，10，12，14，16，18，20，22 天。化療前常規檢查血常規、肝腎功能、凝血功能、血淀粉酶、血糖、尿糖、心電圖均正常。治療10 d 后，患兒出現血糖升高(26.6 mmol/L)，考慮可能與應用L-Asp 及激素有關。暫停L-Asp 注射并減少三分之一激素劑量，同時給予飲食控制和胰島素治療，連續監測三餐前和臨睡前血糖，在血糖連續監測4 次均低于6.7 mmol/L 后繼續L-Asp 注射。

2 治療方案分析

患兒出現不良反應后，臨床藥師和醫師一起分析患兒病情，制訂治療方案。2 例患兒既往血糖均正常，在L-Asp 給藥期間未給予化療方案以外的其他化療藥物，化療前常規檢查血糖、尿糖均正常。考慮2 例葡萄糖升高癥與使用L-Asp 有關。

藥師分析，L-Asp 化療引起高血糖的原因:L-Asp 影響胰島素的合成與釋放;L-Asp 激發特異性免疫反應;應用L-Asp 后體內胰島素受體水平下降及胰島素與受體結合下降等。在L-Asp與其他藥物聯合應用時，其他藥物對藥物性高血糖的發生也有一定作用，如糖皮質激素也可引起藥物性高血糖，長春新堿和柔紅霉素等有加劇血糖升高的程度等[2-4]。故藥師建議暫停L-Asp，激素減量，控制飲食，給予胰島素治療。臨床醫師采納藥師意見，2 例患兒在藥師的指導下給予相應治療后，癥狀緩解。

3 討論

L-Asp 是酰胺基水解酶，是一種廣泛用于兒童ALL 治療的酶類藥物。其抗白血病機制為:門冬酰胺(Asn)是蛋白質合成的重要氨基酸之一，人體正常細胞能自身合成門冬酰胺，滿足細胞蛋白質合成的需要。而某些惡性腫瘤細胞(如ALL 細胞)就必須從細胞外、血液循環中攝取門冬酰胺。利用腫瘤細胞這一弱點，通過L-Asp 催化分解而耗竭血液中的門冬酰胺，即達到選擇性“餓死”腫瘤細胞的目的[5]。而L-Asp 是一種治療指數窄、毒性十分大的藥物，除對于蛋白質和脂質的代謝產生不利的影響之外，還會對人體內另一種重要的能量物質-糖的代謝產生不良影響，其中最主要的就是引起血糖異常升高，引發糖尿病[6]。本研究中的2例患兒出現高血糖，予暫停用或減量應用L-Asp，減少聯合化療中的皮質激素用量，并予糖尿病飲食及胰島素控制血糖，10 d 左右血糖得到控制，停用胰島素。L-Asp 致繼發性高血糖臨床表現個體差異大，程度不一，有的僅出現一過性高血糖，停藥后自愈，無后遺癥;患者發生一過性高血糖后，在嚴密監測及胰島素控制下，可繼續按計劃完成L-Asp 的治療[7]。

臨床藥師應發揮藥學專業作用，做好藥學服務。在藥物治療過程中，臨床藥師與醫師密切合作，利用自身藥學知識，協助醫師盡早識別藥品不良反應，提供有效的解救方法，對患者進行用藥，減低藥物對患者的不良危害。本研究中的2 例患兒在用藥過程中，藥師提示醫師，L-Asp 能損害胰腺實質，抑制胰島素的合成而導致血糖升高及糖尿病，并結合患兒年齡，建議暫停L-Asp，激素減量，控制飲食，給予胰島素治療，指導患兒家長給予清淡、低脂、低糖飲食，最終有效控制了患兒的臨床癥狀，減輕了不良反應，保證了化療方案順利完成。

[1] Kearney SL，Dahlberg SE，Levy DE，et al.Clinical courseand outcome in children with acute lymphoblastic leukemia and asparaginase-associated pancreatitis [J].Pediatr Blood Cancer，2009，53(2):162 -167.

[2] Roberson JR，Raju S，Shelso J，et al.Diabetic ketoacidosis during therapy for pediatric acute lymphoblastic leukemia[J] . Pediatr Blood Cancer，2008，50(6):1 207 -1 212.

[3] Lowas SR，Marks D，Malempati S.Prevalence of transient hyperglycemia duringinductionchemotherapyforpediatricacutelymphoblasticleukemia[J].Pediatr Blood Cancer，2009，52(7):814 -818.

[4] Lowas SR，Malempati S，Marks D.Body mass index predicts insulin resistence in survivors of pediatric acute lymphoblastic leukemia[J]. Pediatr Blood Cancer，2009，53 (1):58 -63.

[5] Estlin EJ，Ronghe M，Burke GA，et al.The clinical and cellular ph- armacology of vincristine，corticosteroids，L-ASParaginase，anthracyclines and cyclophosphamide in relation to childhood acute lymphoblastic leukemia[J]. Br J Haematol，2000，110(4):780 -790.

[6] Howard SC，Pui CH. Endocrine complications in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia[J].Blood Rev，2002，16(4):225 -243.

[7] 毛小紅. 左旋門冬酰胺酶的不良反應及其診治[J]. 藥物流行病學雜志，2008，17(3):181 -183.