核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥和管理分析

黎國權 譚榮斌

（東莞三局醫(yī)院藥劑科，廣東 東莞 523710）

核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥和管理分析

黎國權 譚榮斌

（東莞三局醫(yī)院藥劑科，廣東 東莞 523710）

在核苷和核苷酸類藥物對乙型肝炎的治療過程中，經(jīng)常出現(xiàn)耐藥性的問題。相對于其他患者來說，耐藥患者可能出現(xiàn)病情加重，并伴有肝功能代償和癌細胞增加。同時，耐藥不僅增加醫(yī)師的治療難度，還可能增加慢性乙型肝炎患者的治療成本。因此，乙型肝炎耐藥的預防和管理可以最大程度地發(fā)揮藥物的治療效果，縮短患者的治療時間，減少醫(yī)療成本。本文主要分析核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥和管理。

核苷；核苷酸；耐藥和管理

1 核苷和核苷酸類藥物耐藥現(xiàn)狀

目前，我國慢性乙型肝炎治療的耐藥問題比較常見。在慢性乙型肝炎患者的治療過程中，經(jīng)常出現(xiàn)治療方法不當?shù)那闆r，諸如單藥物無序治療和頻繁更換藥物。在西方發(fā)達國家，乙型肝炎患者在治療初期，高效、耐藥性地的使用比例高達80%～90%，而我國大陸患者20%處于高效、低耐藥的初始治療。這主要歸咎于我國患者經(jīng)濟條件比較低，醫(yī)護人員對耐藥性的重視程度不夠。在乙型肝炎病毒長期處于抑制復制狀態(tài)，可以有效地減輕肝細胞炎癥的出現(xiàn)和壞死，防止肝細胞纖維化，進而降低肝癌和肝硬化的發(fā)生率[1]。相對于未發(fā)生耐藥性患者來說，耐藥既降低前期治療效果，又可能導致肝臟病變的突然惡化，增加患者出現(xiàn)肝衰竭率，肝移植率，肝癌率和病死率。同時，交叉耐藥、多藥耐藥可能大大降低治療瞎改，進而增加終末期肝病發(fā)生風險。

2 影響耐藥的因素

在慢性乙型肝炎的治療過程中，耐藥的出現(xiàn)主要受病毒、宿主和藥物等要素影響。

2.1 病毒因素

慢性乙型肝炎病毒具有復制速度快、保真性好、基線HBV DNA載量大、耐藥突變率高、耐藥突變株適應性強等特點。HBV的高復制率、低復制保真性，容易出現(xiàn)耐藥突變[2]。另外，耐藥的發(fā)生與患者基線的病毒載量、準種復雜性相關。在乙型肝炎治療過程中，HBV 準種的復雜性與耐藥病毒的選擇存在一定的相關性，特別是HBV準種復雜性高的患者容易出現(xiàn)耐藥性。乙型肝炎患者在治療前體內(nèi)出現(xiàn)HBV耐藥突變毒株，醫(yī)護人員應該考慮患者體內(nèi)經(jīng)治藥物的耐藥突變毒株。

2.2 宿主因素

宿主因素主要包括，治療史、藥物依賴性、自身免疫能力、身體代謝狀況、藥物遺傳性等，其中依從性對耐藥發(fā)生極為重要。調(diào)查顯示：耐藥患者中40%與依從性差有關。目前，我國乙型肝炎患者對抗病毒治療的依從性比較低，患者中47%～49%自行停藥或者換藥，其中患者中19%～24%在1年內(nèi)自行停藥。因此，在乙型肝炎臨床實踐過程中，需要重視對上述依從性差和耐藥風險高的患者進行治療和管理。

2.3 藥物因素

藥物因素包括，基因屏障、抗病毒能力、藥物劑量和化學結構等。基因屏障是指降低抗病毒藥物敏感性所需位點突變數(shù)目，諸如病毒每個復制周期中，出現(xiàn)特定的堿基錯配的概率[3]。基因屏障與突變位點呈現(xiàn)正相關性，與耐藥風險呈現(xiàn)負向性。低耐藥基因屏障藥物需要1個原發(fā)耐藥位突變點，就可以降低藥物敏感性。

綜上所述，耐藥發(fā)生的關鍵因素之一是藥物對病毒復制能力的抑制。抗病毒效力低的藥物，其耐藥發(fā)生率相對低。抗病毒效力強的藥物，可以很快選擇出耐藥突變毒株。抗病毒藥物效力很強的時候，耐藥基因屏障比較高，可以有效抑制病毒復制，降低基因突變率。另外，抗病毒效果與藥物劑量有關，所以乙型肝炎治療藥物應該迅速控制病毒復制，并保持對病毒的持續(xù)抑制。

3 耐藥管理

耐藥管理需要普及藥物相關知識，加強對耐藥的檢測、監(jiān)測和規(guī)范化處理。

3.1 了解患者既往治療史

我國自1998年引進LAM藥物以后，已經(jīng)有210萬乙型肝炎患者接受治療。醫(yī)護人員在進行乙型肝炎治療前，詳細了解患者的既往乙型肝炎治療史，主要包括乙型肝炎種類、治療時間、治療效果和耐藥情況等，有針對性地選擇乙型肝炎治療藥物。

3.2 治療初期采用強效、高耐藥基因屏障藥物

針對未接受過乙型肝炎治療的患者，應該采用高效、基因屏障高的抗病毒藥物，諸如ETV和TDF等進行單藥物治療。治療初期采用高耐藥基因屏障藥物，既能降低耐藥發(fā)生率，減少耐藥相關并發(fā)癥的出現(xiàn)。同時，患者在治療過程中進行基因型耐藥檢測，減少治療的監(jiān)測次數(shù)，降低挽救治療需求和治療成本。目前，乙型肝炎中、低效治療藥物與單一高效、低效藥物治療的優(yōu)劣，尚無充分的循證醫(yī)學論證。初期聯(lián)合治療對慢性乙型肝炎的治療效果，尚未高級的臨床證實。隨著最近高效、低耐藥乙型肝炎治療藥物的不斷上市，ETV和TDF單藥治療就能有效地抑制病毒復制和降低耐藥發(fā)生率。

3.3 加強患者對乙型肝炎的了解

雖然耐藥是病毒學突破的表現(xiàn)，但不是所有的病毒學突破都是由耐藥性導致。據(jù)Hongthanakorn研究顯示，病毒學突破中40%與耐藥無關，與患者依從性差有關，對乙型肝炎了解不足可能導致依從性差。在對我國乙型肝炎了解程度的調(diào)查顯示：22%～37%的患者尚不了解慢性乙型肝炎的危害和持續(xù)治療的意義，僅有46.3%的慢性乙型肝炎患者清楚相關知識。在對我國乙型肝炎經(jīng)治患者調(diào)查顯示：50%左右的患者有過自行停藥經(jīng)歷。慢性乙型肝炎需要持續(xù)治療，需要按照治療方案對病毒進行持續(xù)控制。因此，醫(yī)護人員需要加強對患者進行教育，使其了解乙型肝炎的特點、抗病毒治療的目的、抗病毒治療的意義，向患者詳細地解釋治療方法和治療效果。在慢性乙型肝炎的治療過程中，通過溝通方式消除患者對藥物的依賴性，改正患者的不良治療習慣和自行停藥行為。

3.4 對醫(yī)務人員乙型肝炎耐藥管理的教育

目前，我國乙型肝炎患者在抗病毒治療過程中，存在很多治療不規(guī)范的情況，諸如，單藥隨意序貫治療、短期頻繁換藥，或者耐藥后不合理換藥等。這些問題主要歸咎于醫(yī)務人員對乙型肝炎耐藥重要性缺乏了解[4]。因此，醫(yī)務人員需要加強對耐藥的規(guī)范化管理，對臨床醫(yī)務人員特別是感染科、消化科醫(yī)務人員，進行慢性乙型肝炎的耐藥機制和管理方面知識的培訓，提高醫(yī)務人員對慢性乙型肝炎病毒的認識。同時，對慢性乙型肝炎患者普及相關知識，降低患者對慢性乙型肝炎治療的依從性。

4 加強學術界、政府部門和企業(yè)互動

在治療慢性乙型肝炎的過程中，需要科學地使用抗病毒藥物，發(fā)揮藥物的最佳療效。隨著我國社會經(jīng)濟的不斷發(fā)展，人們對醫(yī)療技術的要求越來越高，所以政府需要進一步完善醫(yī)療保障體系[5]。因此，學術團體和非政府組織應該進行科學、合理的臨床醫(yī)學聞聲研究，幫助政府制定乙型肝炎抗病毒治療藥物的審批、定價和社會保險政策，促進藥物經(jīng)濟學的發(fā)展。同時，建立協(xié)商和洽談機制，方便政府、醫(yī)療機構、醫(yī)療企業(yè)和醫(yī)療服務者之間的溝通。這樣可以為慢性乙型肝炎患者提供有效、合理和高水平的醫(yī)療服務。

綜上所述，在乙型肝炎抗病毒治療過程中，醫(yī)務人員要考慮患者的既往病史、經(jīng)濟條件、醫(yī)療保險制度和醫(yī)療技術水平，加強與患者的溝通。依據(jù)乙型肝炎的相關知識、臨床經(jīng)驗和醫(yī)療資源，選擇合理的乙型肝炎抗病毒治療，并在治療過程中對患者進行監(jiān)測。一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)耐藥突變，立即采用針對性調(diào)整治療。

[1] 中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中國病毒病雜志,2011,1(1):9-23.

[2] 乙型肝炎病毒耐藥專家委員會.乙型肝炎病毒耐藥專家共識[J].中華實驗和臨床感染病雜志:電子版,2008,2(1):90-98.

[3] 乙型肝炎病毒耐藥專家委員會.乙型肝炎病毒耐藥專家共識: 2009年更新[J].中華實驗和臨床感染病雜志:電子版,2009,3(1): 72-79.

[4] 孫秘書,王貴強,張偉.拉米夫定經(jīng)治慢性乙型肝炎患者治療現(xiàn)狀調(diào)查分析[J].中國預防醫(yī)學雜志,2012,13(1):18-22.

[5] 耐藥管理討論會專家.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理[J].實用肝臟病雜志,2013(1):1-6.

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