淺析幾種口服降糖藥物的作用特點(diǎn)及機(jī)制

于艷華

（白城醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校藥學(xué)系，吉林 白城 137000）

淺析幾種口服降糖藥物的作用特點(diǎn)及機(jī)制

于艷華

（白城醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校藥學(xué)系，吉林 白城 137000）

糖尿病是一組以高血糖為主要特征的代謝紊亂性疾病。臨床糖尿病患者90%以上是2型糖尿病，其高血糖是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或二者兼有引起。糖尿病目前雖還不能根治，但也是可治可防的，糖尿病患者的生活質(zhì)量與壽命取決于血糖控制的好壞。其治療原則首先是綜合性治療，包括飲食、運(yùn)動(dòng)和藥物的綜合治療；第二是強(qiáng)調(diào)患者的自我治療；第三要堅(jiān)持長期治療。幾種常用口服降血糖藥物的作用機(jī)制和應(yīng)用特點(diǎn)進(jìn)行闡述。

糖尿病；口服藥物；作用機(jī)制；作用特點(diǎn)

糖尿病是一組以高血糖為主要特征的代謝性疾病。臨床糖尿病患者90%以上是2型糖尿病，其高血糖是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或二者兼有引起。長期的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙[1]。糖尿病目前雖還不能根治，但也是可治可防的。糖尿病患者的生活質(zhì)量與壽命取決于血糖控制的好壞。其治療原則首先是綜合性治療，而是包括飲食、運(yùn)動(dòng)和藥物的綜合治療；第二是強(qiáng)調(diào)患者的自我治療；第三要堅(jiān)持長期治療。治療的主要目的是盡力將血糖控制到接近正常水平。現(xiàn)將幾種常用口服降血糖藥物的作用機(jī)制和應(yīng)用特點(diǎn)進(jìn)行簡要闡述。

1 磺酰脲類藥物

1.1 常用藥物及作用特點(diǎn)[2]

在臨床應(yīng)用已有50余年，目前全球幾千萬2型糖尿病患者應(yīng)用磺酰脲類降糖藥。此類藥物通過關(guān)閉β細(xì)胞膜上的K通道促進(jìn)基礎(chǔ)胰島素和葡萄糖刺激的胰島素分泌。第一代磺酰脲類藥物甲苯磺丁脲有明顯的降血糖作用對于治療2型糖尿病非常有效，但第1代藥物不僅可引起嚴(yán)重的甚至是致命的低血糖，且致肝損害及黃疸等嚴(yán)重的副作用，目前已有淘汰趨勢；第二代磺酰脲類藥物格列吡嗪、格列本脲、格列齊特和格列喹酮等。

兩代磺酰脲類藥物的主要區(qū)別：①第二代磺酰脲類藥物的降糖作用比第一代磺酰脲類藥物強(qiáng)，并且藥物每片劑量均是以毫克為單位計(jì)算的；②第二代藥物除了具有降血糖作用以外，還各有其自身的特點(diǎn)。格列吡嗪，起效快，藥效在人體可持續(xù)6～8 h，對降低餐后高血糖特別有效；由于其代謝產(chǎn)物無活性，且排泄較快，因此較格列本脲較少引起低血糖反應(yīng)，適合老年患者使用。格列齊特的藥效比第一代甲苯磺丁脲強(qiáng)10倍以上；此外，它還有抑制血小板黏附、聚集作用，可有效防止微血栓形成，從而可預(yù)防2型糖尿病的微血管病變。適用于成年型2型糖尿病、2型糖尿病伴肥胖癥或伴血管病變者。老年人及腎功能減退者慎用。格列本脲在所有磺酰脲類藥中降糖作用最強(qiáng)，為甲苯磺丁脲的200～500倍，其作用可持續(xù)24 h。可用于輕、中度非胰島素依賴型2型糖尿病，但易發(fā)生低血糖反應(yīng)，老人和腎功能不全者應(yīng)慎用。格列喹酮為高活性親胰島β細(xì)胞劑，與胰島β細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，可誘導(dǎo)產(chǎn)生適量胰島素，以降低血糖濃度；③第二代藥物的失效率比第一代低，副作用比第一代減輕，發(fā)生率也減少；值得提出的是優(yōu)降糖，如果使用不當(dāng)，發(fā)生低血糖的機(jī)會(huì)可能增多；④第二代藥物的降血糖效果受其他藥物的影響和干擾比第一代要小；第三代磺酰脲類藥物格列美脲用藥劑量小、具有一定的改善胰島素抵抗作用、減少胰島素用量。

1.2 作用機(jī)制[2]

對胰島β細(xì)胞的作用：磺酰脲類藥物必須先與β細(xì)胞表面的磺酰脲受體相結(jié)合，然后與β細(xì)胞表面的ATP敏感鉀通道藕聯(lián)，使此通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化，從而釋放胰島素。因此，磺酰脲類藥物能刺激β細(xì)胞釋放胰島素，從而降低血糖。不同的磺酰脲類藥物結(jié)合的磺酰脲受體不同，如格列本脲是與140 kDa受體蛋白結(jié)合，而格列美脲則是與65 kDa受體蛋白結(jié)合，因而不同的磺酰脲類藥物對β細(xì)胞的作用并不完全相同。

胰外作用：磺酰脲類藥物可以促進(jìn)肝糖原合成，減少肝糖的產(chǎn)生，并能減緩肝臟葡萄糖向血液中的釋放速率。同時(shí)，磺酰脲類藥物可使周圍組織對葡萄糖的攝取、利用增加，并可增加細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)量，從而使機(jī)體的胰島素敏感性增加。

1.3 磺酰脲類藥物治療失效

可分為繼發(fā)性與原發(fā)性失效兩類。原發(fā)性失效是指在嚴(yán)格控制飲食及積極體育療法情況下，服用足量磺酰類降血糖藥物，治療1個(gè)月仍未能控制病情者。繼發(fā)性失效是指在穩(wěn)定的攝食、體質(zhì)量、活動(dòng)量和足量磺酰脲類降糖藥的條件下，開始治療時(shí)效果滿意，3個(gè)月左右療效逐漸減弱，最后失效，空腹血糖＞11.1 mmol/L。繼發(fā)性失效的發(fā)生率每年為5%～15%。有人統(tǒng)計(jì)，應(yīng)用磺酰脲類藥物治療5年，可有22%的患者發(fā)生繼發(fā)性失效。

2 雙胍類藥物[3]

2.1 常用藥物及作用特點(diǎn)

主要有二甲雙胍和苯乙雙胍（又稱為降糖靈）。降糖靈由于有引起乳酸酸中毒的危險(xiǎn)，在許多國家已禁止使用，我國雖然還準(zhǔn)許使用，但也逐漸為二甲雙胍取代。二甲雙胍并不刺激胰島素的分泌，而是加強(qiáng)胰島素的作用，因而有賴于體內(nèi)有一定水平的胰島素分泌。二甲雙胍不會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加，甚至有一定的減肥作用。二甲雙胍可降低糖尿患者的高血糖，但當(dāng)血糖正常后不會(huì)進(jìn)一步使血糖降低，因此，單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍不會(huì)引起低血糖。

2.2 作用機(jī)制

雙胍類通過促進(jìn)肌肉等外周組織攝取葡萄糖，抑制葡萄糖異生；抑制或延緩葡萄糖在胃腸道吸收，正常人并無降血糖作用。與磺脲類聯(lián)合使用可增強(qiáng)降血糖作用。

2.3 雙胍類與磺酰脲類藥物的比較[2]

①雙胍類尤其是二甲雙胍單獨(dú)使用可使血糖降至正常而不發(fā)生低血糖，對正常人無降糖作用。磺酰脲類容易誘發(fā)低血糖。②雙胍類可使患者體質(zhì)量減輕或防止體質(zhì)量減加，磺酰脲類可使患者體質(zhì)量增加。③雙胍類不刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，不增加血胰島素濃度，但能增加胰島素受體敏感性，而磺酰脲類可刺激胰島素分泌，增加血胰島素濃度。

3 噻唑烷二酮類藥物[3]

3.1 常用藥物及特點(diǎn)

最先開發(fā)成功的噻唑烷二酮類藥物是環(huán)格列酮、恩格列酮和曲格列酮。在藥效較低、嚴(yán)重不良反應(yīng)及肝毒性的影響下，這些藥物逐漸被淘汰或撤市。臨床使用的胰島素增敏劑有日本武田的吡格列酮、達(dá)格列酮，葛蘭素史克的馬來酸羅格列酮、法格列酮。這兩個(gè)品種在我國抗糖尿病藥物中占據(jù)了4.52%的市場份額，雖說所占比例小，但是年增長率卻很高。噻唑烷二酮類藥物的特點(diǎn)是能明顯增強(qiáng)機(jī)體組織對胰島素的敏感性，改善胰島β細(xì)胞功能，實(shí)現(xiàn)對血糖的長期控制，以此降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)。由于其同時(shí)具有良好的耐受性與安全性，因此具有延緩糖尿病進(jìn)展的潛力。在這一巨大的應(yīng)用前景的影響下，國外對噻唑烷二酮系列藥物的研究與開發(fā)遠(yuǎn)未停止。

3.2 作用機(jī)制

噻唑烷二酮類藥物并不刺激胰島素分泌，但是增加了周圍組織（尤其是胰島素作用的靶組織：骨骼肌、肝臟、脂肪組織）對胰島素的應(yīng)答反應(yīng)（敏感性），從而增加了肌肉對葡萄糖的利用，減少了肝臟內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生，促進(jìn)脂肪的合成，抑制其分解而使體內(nèi)代謝紊亂趨于正常，間接達(dá)到降糖的療效，它可明顯改善胰島素抵抗（但肝、腎功能需正常），是治療2型糖尿病于代謝異常綜合征的新型理想藥物。

4 其他類[3]

苯甲酸衍生物類是一種類似磺酰脲類的降血糖藥物，但是與磺酰脲類藥物作用機(jī)制完全不同的一類刺激胰島素分泌的藥物。其結(jié)構(gòu)及作用部位與磺酰脲類藥物不同，較磺酰脲類藥有更多的優(yōu)點(diǎn)，這類藥也被稱為餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑；α-葡萄糖苷酶抑制劑（如阿卡波糖和伏格列波糖），該類藥物可競爭性抑制位于小腸的各種α-葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為葡萄糖的速度減慢，從而減緩腸道內(nèi)葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制劑不刺激β細(xì)胞分泌胰島素，但可降低餐后胰島素水平，增加胰島素的敏感性。

[1] 錢之玉.藥理學(xué)進(jìn)展[M].南京:東南大學(xué)出版社,2012.

[2] 王桂花.口服磺酰脲類藥物對糖尿病的治療作用[J].中外健康文摘,2010,17(22):21-22.

[3] 鄧仰欣.糖尿病治療[OB/EL].http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/tshdyx_384997304.htm,2011.

R587.1

A

1671-8194（2014）19-0378-02