慢性感染對急性缺血性腦卒中的影響

遲海濤 叢 博 白 鷹

（大連大學附屬新華醫院，遼寧 大連 116021）

慢性感染對急性缺血性腦卒中的影響

遲海濤 叢 博 白 鷹

（大連大學附屬新華醫院，遼寧 大連 116021）

據研究證實慢性感染在缺血性腦卒中，尤其是在動脈粥樣硬化性腦卒中的發生過程期間起到了關鍵的作用。本文綜合評述了肺炎衣原體、巨細胞病毒在急性腦缺血性卒中所起的作用和機制，并對目前國內外進展作一綜述。

急性缺血性腦卒中；慢性感染；肺炎衣原體；巨細胞病毒

據統計，腦卒中在世界范圍造成居民死亡的原因中排第三位，也是造成致殘的主要原因之一[1]。缺血性腦卒中常見的危險因素主要有年齡、性別、高血壓、糖尿病、頸動脈狹窄、高脂血癥、吸煙與飲酒、短暫性腦缺血發作、肥胖、血脂異常、膳食營養素缺乏、口服避孕藥、季節與氣候、心血管疾病等[2]。現在越來越多研究證實慢性感染在缺血性腦卒中，尤其是在動脈粥樣硬化性腦卒中的發生過程期間起到了關鍵的作用。引起慢性感染的主要原因有肺炎衣原體、巨細胞病毒等。本文就針對近年來感染與缺血性腦卒中的關系的國內外進展作一綜述。

1 肺炎衣原體

肺炎衣原體是嚴格在細胞內寄生的一種革蘭陰性病原微生物，主要通過呼吸道飛沫傳播，引起人類上呼吸道感染的癥狀，主要為輕微的咳嗽和發熱，也可以不產生臨床癥狀。在Saikku 的研究中，肺炎衣原體在芬蘭人中抗體IgG陽性與冠心病、急性心肌梗死的發病有相關性。多個研究得出了陽性結果。通過用電鏡、免疫組化和PCR等不同技術，在頸部大動脈動脈粥樣硬化斑塊中發現了肺炎衣原體，而正常的血管壁中很少或未發現肺炎支原體的表達[3]。

Cook等[4]研究顯示，肺炎衣原體（CP）的抗體效價的升高活性與動脈硬化及短暫性腦缺血發作有顯著關聯。研究通過檢測176例短暫性腦缺血發作患者及1518例正常對照人群抗體效價活性，表明13.6%的患者及5.7%的對照組人群抗體效價升高，提示急性CP感染或再感染，32.4%的患者和12.7%的對照組人群提示早先感染（P＜0.05）。表明CP既往感染和急性感染均與腦缺血的發生關系密切。

人類的單核細胞，巨噬細胞被肺炎支原體感染可轉變成泡沫細胞，同時肺炎支原體可以通過誘發核因子κB的表達，繼而引發連鎖反應，促進了許多多種組織因子，趨化因子，生長因子和促凝因子的表達，帶動動脈粥樣硬化的發展[5]。

肺炎支原體可以通過感染內皮細胞介導產生多種與動脈硬化密切相關的因子。另外，肺炎支原體感染內皮細胞過程中能表達熱休克蛋白，通過激活機體自身免疫反應，以達到組織產生抗衣原體熱休克蛋白抗體，衣原體熱休克蛋白和人熱休克蛋白都有高度相似性，可引起免疫反應。單核細胞可作為肺炎支原體的載體，大量擴散感染，同時，肺炎支原體可以加大內皮細胞的滲出、分化，促進巨噬細胞轉化為泡沫細胞。肺炎支原體同樣能刺激單核巨噬細胞分泌產生大量細胞免疫因子，內皮細胞與之發生穩定的結合跨膜轉運到內皮下間隙。

肺炎支原體能活化平滑肌細胞，使之分泌成纖維細胞生長因子、血小板源生長因子、轉化生長因子及白細胞介素1等炎性因子，同時血小板源生長因子通過活化中膜平滑肌細胞，可向內膜轉移，由收縮表型向合成表型轉化，而合成表型在趨化作用下游走轉移，產生增殖，同時膠原、彈力纖維、蛋白多糖等基質成分產生。肺炎支原體具有使動脈斑塊破裂以及促血栓形成的功能，可促進間質性膠原酶的合成，釋放，降解分子間質性膠原蛋白的合成，繼而降解細胞外基質，以達到破壞斑塊的穩定性。

肺炎支原體感染致血漿C反應蛋白（CRP）和纖維蛋白原（FIB）增高。盧敏等研究表明，Cpn可致CRP，FIB水平升高，結果顯示呈顯著正相關，提示Cpn 感染能夠參與體內的炎性過程，增加中風的風險，有研究證實，伴有Cpn感染的缺血性腦卒中患者炎癥標志物白細胞、FIB、CRP常增高，用大環內酯類藥物如阿奇霉素，治療Cpn感染患者，結果發現治療組CRP、FIB濃度可減少。得出Cpn感染與缺血性腦梗死的關系，可通過升高CRP及FIB介導[6]。

國外研究發現，Cpn的血清學表達增高同人頸動脈內膜厚度的增加和缺血性腦卒中事件相關[7]。推測肺炎衣原體感染可以使外源觸發者來激活動脈斑塊炎性反應和增加動脈斑塊的易損性，繼而局部血栓形成，引起腦動脈粥樣硬化的血脂代謝活動異常。Kuo觀測肺炎衣原體可以存在動脈斑塊中心的壞死處，認為肺炎衣原體感染能激活單核細胞，從而攝取過多的低密度脂蛋白，進展為泡沫細胞，加速脂質在血漿中沉積。肺炎支原體還能增加對低密度脂蛋白（LDL）的氧化，通過增加對氧化修飾的低密度脂蛋白的攝取，嚴重阻礙了膽固醇的轉運，繼而高密度脂蛋白含量下降，三酰甘油水平升高，加速血漿脂質進一步沉積[8]，促進了動脈粥樣硬化的進展，增加缺血性腦卒中的發生。肺炎衣原體感染能夠介導產生多種細胞因子，加速了纖維蛋白原與CRP等炎癥蛋白的合成，使促凝血物質，如組織因子產生高能夠導致血漿脂質水平代謝異常活動，促進動脈硬化的形成[9]。

2 巨細胞病毒

巨細胞病毒（CMV）是皰疹病毒科的5型，結構式為雙鏈線狀DNA病毒。它的外包直徑為100 nm，結構顯示呈二十面體對稱的殼，在DNA鏈上，全長可以超過240 kb，是由長、短兩部分獨特序列（US）組成，包括了原始的基因產物、中間和終末產物。CMV基因在轉錄和表達上有獨特的時序性，可以分成即刻早期（IE）、早期（E）及晚期（L）的基因。其中，IE和L是對病灶而言有監測和檢測功能。

Adam[10]在1987年，有研究首次報道AS人群巨細胞病毒感染的情況，結果顯示病例組巨細胞病毒抗體的陽性表達明顯高于對照組，高滴度的抗體陽性水平亦明顯高于對照人群，結果顯示抗體的水平不隨血脂，年齡性別高血壓，糖尿病等因素的不同而變異，提示了動脈粥樣硬化的人群的巨細胞病毒感染率明顯高于非粥樣硬化組。表明巨細胞病毒感染為動脈粥樣硬化的獨立危險因素。Yi[11]等采用PCR，免疫組織化學和原位雜交等方法對35例缺血性腦卒中的患者和20例對照組的人群的頸動脈的HCMV DNA和抗體進行了檢驗，結果表明缺血性腦卒中組患者的HCMV的立早基因和蛋白含量明顯高于對照組人群。Chen[12]等發現高表達的HCMV IgM與IgG在病毒體內的周期潛伏和感染在活躍增殖過程有關聯性，同時在血管內皮損傷過程、平滑肌細胞增生，血管內皮的凝血機制以及血漿脂質代謝水平高表達中起著重要作用。

HCMV建立多種獨立的結構可以逃避免疫系統的識別。所以，其產生的感染多為無癥狀的原發感染，組織產生的中和性抗體和細胞免疫反應即使能防止外源性再感染，但宿主組織也不能完全清除已進入組織中的HCMV，故此其在體內潛伏并成低濃度的增殖，病毒和宿主之間保持了相對平衡，這種潛伏狀態亦可維持終身。但在機體免疫力低下時，這種平衡就可以被打破，體內潛伏的HCMV產生激活，使細胞產生損害，而HCMV主要潛伏在動脈血管的內皮和平滑肌[13]。

Sper[14]的研究顯示，CMV感染即刻早期的基因IE-84產物可以減少血管內皮平滑肌細胞P53的基因表述，減少血管內皮平滑肌細胞的凋亡，加速動脈粥樣硬化，加重術后動脈的再狹窄。Epstein等研究結果提示，血管平滑肌細胞中巨細胞病毒感染與細胞中的P53基因作用，可以干擾P53抑制平滑肌細胞的凋亡，巨細胞病毒感染產生IE84，加速平滑肌細胞的增生。

另一方面，巨細胞病毒感染可以加速IFN-γ的表達，增加MHC抗原的表達，加重血管動脈粥樣硬化病變。Wright等[15]對氨基酸序列進行了分析，提示巨細胞病毒活動期間能夠產生即刻早期基因產物IE2蛋白，這種蛋白和人白細胞抗原HLA-DR具有高度相似性，機體對這種病毒產生的相容性抗原或者對具有抗原相似蛋白質的結構，產生對應抗原抗體反應，免疫損害嚴重的靶組織就是血管平滑肌細胞和內皮細胞。

巨細胞病毒感染介導動脈粥樣硬化的可能與以下機制有關，CMV感染可以加大基質金屬蛋白酶的活性，促進分解纖維帽的膠原蛋白纖維，促進動脈粥樣斑塊改變成不穩定的動脈斑塊，所以，CMV感染是動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的獨立危險因素。

總之，巨細胞病毒感染特別是對活動期感染導致動脈粥樣硬化產生的缺血性腦卒中發生和發展的機制是由多種機制介導的。

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1671-8194（2014）16-0081-03