MSKCC和SOC模型預測中國乳腺癌患者非前哨淋巴結轉移的驗證比較研究

曹迎明 劉 淼 周 波 潘 璐 王 殊 楊德起

MSKCC和SOC模型預測中國乳腺癌患者非前哨淋巴結轉移的驗證比較研究

曹迎明 劉 淼 周 波 潘 璐 王 殊 楊德起

目的：驗證紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）模型和斯坦福大學模型（Stanford Online Calculator，SOC）預測中國前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）陽性乳腺癌患者非前哨淋巴結（non-sentinel lymph node，NSLN）轉移的能力并進行比較。方法：收集120例SLN陽性的乳腺癌病例驗證MSKCC和SOC模型，通過受試者工作特征曲線（Receiver Operating Characteristic Curve，ROC曲線）下面積（Area Under the Curve，AUC）、不同截斷值的預測能力來比較兩個模型在中國乳腺癌患者中的應用價值。結果：用MSKCC和SOC模型驗證120例中國乳腺癌患者，AUC分別為0.688和0.734。取10%為截斷值，MSKCC和SOC模型的假陰性率均為4.4%，陰性預測值分別為75.0%和90.0%。取90.0%為截斷值，MSKCC和SOC模型的假陽性率分別為0.0%和6.7%，陽性預測值分別為100.0%和68.8%。結論：用MSKCC和SOC模型預測中國乳腺癌NSLN轉移，結果皆劣于原始研究，SOC模型的預測能力略優于MSKCC模型。

乳腺癌 前哨淋巴結 非前哨淋巴結 轉移 預測

乳腺癌前哨淋巴結活檢（sentinel lymphnode biopsy，SLNB）可以使SLN陰性的患者免于接受腋窩淋巴結清掃術（axillary lymphnode dissection，ALND），而對于SLN陽性的患者ALND仍是標準處理模式。但大量研究表明［1-2］，40%～70%的乳腺癌患者前哨淋巴結是唯一出現腫瘤轉移的淋巴結，因此如何在前哨淋巴結陽性的患者中篩選出非前哨淋巴結轉移低危的患者，使其免于ALND成為近年研究的熱點。國外多個研究中心先后設計了以多個臨床病理因素為變量的NSLN轉移預測模型來預測NSLN轉移概率，其中以MSKCC模型［3］和SOC模型［4］最為成熟。國外已有多個研究對這兩個模型進行過驗證，結果存在較大差異［5-8］，而國內這方面的研究還鮮見報道。

本研究通過使用前哨淋巴結陽性患者的臨床病理資料，對MSKCC和SOC模型進行驗證、比較，來評估這兩個模型在中國乳腺癌患者中的應用價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2009年1月至2012年12月北京大學人民醫院收治的120例經前哨淋巴結活檢證實為前哨淋巴結陽性的乳腺癌患者，全部患者行腋窩淋巴結清掃術，且臨床資料完整。

1.2 方法

1.2.1 SLN手術 使用藍染料法或藍染料結合熒光示蹤法定位前哨淋巴結。

1.2.2 SLN轉移診斷方法和腋窩淋巴結處理 術中病理診斷以冰凍切片法對前哨淋巴結轉移進行檢測，如果冰凍切片檢查診斷為前哨淋巴結陽性，則同期行腋窩淋巴結清掃術。前哨淋巴結冰凍取材后的剩余組織經4%甲醛固定，常規石蠟包埋，連續4 μm切片，HE染色后采用光學顯微鏡進行觀察，并由2名病理醫師讀片，判定是否有癌轉移，如果轉移灶太小難以通過HE染色診斷，則采用免疫組織化學染色診斷。如冰凍切片檢查陰性的前哨淋巴結在此階段又發現有腫瘤轉移，則行二期腋窩淋巴結清掃術。清掃的腋窩淋巴結組織經4%甲醛固定，常規石蠟包埋，連續4μm切片，HE染色后采用光學顯微鏡進行觀察，并由2名病理醫師讀片，判定其內是否有癌轉移。淋巴結轉移灶大小依據2009年第7版AJCC乳腺癌分級指南定義：包括孤立腫瘤細胞群（isolated tumor cells，ITC，轉移灶≤0.2 mm）、微轉移（micrometastasis，轉移灶＞0.2 mm且≤2 mm）和宏轉移（macrometastasis，轉移灶＞2 mm）。

1.2.3 MSKCC和SOC乳腺癌非前哨淋巴結轉移預測模型 1）MSKCC：MSKCC非前哨淋巴結轉移預測模型屬于一種在線計算工具，通過登錄MSKCC網（http：//nomograms.mskcc.org/Breast/BreastAdditional-NonSLN MetastasesPage.aspx），在線輸入相應臨床病理學指標后，即可獲得NSLN轉移的概率。該模型包括是否行冰凍切片分析、腫瘤大小、病理類型及組織學分級、陽性SLN個數、SLN轉移診斷方法、陰性SLN個數、是否有脈管癌栓、腫瘤多灶性、腫瘤ER狀態共9個臨床病理學指標。2）SOC：SOC非前哨淋巴結轉移預測模型也是一個在線計算工具，通過登錄SOC網 站（http：//www3-hrpdcc.stanford.edu/nsln-calculator/），在線輸入相應臨床病理學指標后，即可得到NSLN轉移的概率。SOC模型包括腫瘤大小、是否有脈管癌栓、SLN轉移灶大小共3個臨床病理學指標。

1.2.4 數據收集 收集入組病例的臨床病理學資料，包括腫瘤大小、病理類型及組織學分級、陽性SLN個數、SLN轉移診斷方法、陰性SLN個數、是否有脈管癌栓、腫瘤多灶性、腫瘤ER狀態、SLN轉移灶大小。

1.3 驗證MSKCC、SOC模型分析

1）通過ROC曲線下面積驗證、比較MSKCC和SOC模型的預測能力；描繪ROC曲線，計算曲線下面積（areas under the curves，AUC），根據AUC比較這兩個模型的預測能力。2）不同截斷值MSKCC和SOC模型預測能力的比較：為了和國外研究結果進行橫向比較，本研究采用了10%和90%這兩個為國外多數研究［5-6］所采納的截斷值來評價模型篩選低危和高?；颊叩哪芰?。具體內容為：①篩選非前哨淋巴結轉移低危患者能力的比較以10%作為轉移陰性截斷值，通過計算模型的覆蓋率、假陰性率（false negative，FN）、陰性預測值（negative predictive value，NPV）、特異度（specificity，SP）、總符合率，比較這兩個模型篩選非前哨淋巴結轉移低危患者的能力。②篩選非前哨淋巴結轉移高?；颊吣芰Φ谋容^以90%作為轉移陽性截斷值，通過計算模型的覆蓋率、假陽性率（false positive，FP）、陽性預測值（positive predictive value，PPV）、靈敏度（sensitivity，SE）、總符合率，比較這兩個模型篩選非前哨淋巴結轉移高?；颊叩哪芰Α＂鄹鶕﨨SLN轉移實際概率和預測概率描繪校正曲線（calibration plot），比較這兩個模型的預測準確度。

2 結果

2.1 臨床病理資料

本研究收集符合入組標準的乳腺癌患者共計120例，其中NSLN（+）45例（37.5%），NSLN（-）75例（62.5%，表1）。

2.2 MSKCC模型和SOC模型的驗證、比較

2.2.1 ROC曲線下面積 繪制受試者工作特征曲線（ROC），MSKCC模型曲線下面積（AUC）為0.688，95%置信區間0.589～0.787，SOC模型AUC為0.734，95%置信區間0.644～0.825（圖1）。

2.2.2 不同截斷值預測能力比較 取10%為截斷值，MSKCC模型覆蓋8例（6.7%）患者，其中2例NSLN轉移，陰性預測值為75.0%，假陰性率為4.4%，特異度為8%，總符合率為40.8%；SOC模型覆蓋20例（16.7%）患者，其中2例NSLN轉移，陰性預測值為90.0%，假陰性率為4.4%，特異度為24%，總符合率為50.8%。

取90%為截斷值，MSKCC模型覆蓋1例（0.8%）患者，為NSLN轉移患者，陽性預測值為100%，假陽性率為0，靈敏度為2.2%，總符合率為70.5%；SOC模型覆蓋16例（13.3%）患者，其中5例NSLN無轉移，陽性預測值為68.8%，假陽性率為6.7%，靈敏度為24.4%，總符合率為67.5%。

2.2.3 檢驗MSKCC模型和SOC的準確性及穩定性 以NSLN轉移預測概率為橫坐標，NSLN轉移實際概率為縱坐標，描繪校正曲線（圖2）。癌患者，外科醫生依據臨床病理資料預測NSLN轉移的AUC為0.54，MSKCC預測結果的AUC為0.72，兩者比較差異有統計學意義［9］，因此，臨床上僅依靠醫生的經驗判斷NSLN是否有腫瘤轉移是不可靠的。NSLN轉移預測模型的出現為臨床醫生和患者提供了NSLN處理方式的全新思路，為臨床醫生和患者提供了客觀、量化的決策依據。

3 討論

國外有研究將外科醫生的判斷和MSKCC模型的預測進行比較，結果發現對于33例SLN陽性的乳腺

MSKCC模型是世界上第一個NSLN轉移預測模型，建立時間較早，一共納入了9個指標，SOC模型建立時間較晚，但它僅包含3個臨床病理指標（腫瘤大小、脈管癌栓、SLN轉移灶大?。?，臨床使用方便。國外已有多個研究中心對MSKCC和SOC模型進行過驗證，AUC值分別介于0.58與0.78之間［10-12］和0.61與0.74之間［13-14］。本中心驗證MSKCC和SOC模型的AUC值分別為0.688和0.734，與國外基本相符，但低于MSKCC和SOC的原始研究（0.77和0.74）。

在本研究中，取10%為截斷值，MSKCC模型覆蓋8例（6.7%）患者，其中2例NSLN轉移，陰性預測值為75.0%，假陰性率為4.4%，特異度為8%，總符合率為40.8%；SOC模型覆蓋20例（16.7%）患者，其中2例NSLN轉移，陰性預測值為90.0%，假陰性率為4.4%，特異度為24%，總符合率為50.8%。國外不同研究中心的驗證結果顯示取10%為截斷值，MSKCC模型覆蓋率介于2.6%與40.6%之間，陰性預測值82%左右，假陰性率介于11%與14%之間，特異度介于12%與61%之間。

取90%為截斷值，MSKCC模型覆蓋1例（0.8%）患者，為NSLN轉移患者，陽性預測值為100%，假陽性率為0，靈敏度為2.2%，總符合率為70.5%；SOC模型覆蓋16例（13.3%）患者，其中5例NSLN無轉移，陽性預測值為68.8%，假陽性率為6.7%，靈敏度為24.4%，總符合率為67.5%。Scow等［15］用464例患者驗證SOC模型，取90%為截斷值時覆蓋38例患者（8.2%），其中28例NSLN轉移，陽性預測值74%，10例NSLN無轉移，假陽性率為3.8%。

MSKCC和SOC模型的預測值曲線與真實值曲線趨勢偏差較大。通過本研究的驗證結果發現使用MSKCC模型和SOC模型預測中國乳腺癌患者NSLN的轉移，SOC模型的預測能力要強于MSKCC模型，這與國外的驗證研究結果也相符。但是從具體預測結果來看，兩個模型的預測能力都不是很令人滿意，模型覆蓋人數少，準確率也不高，低于原始研究及很多國外的驗證研究結果。

一個預測模型的建立往往是基于一組特定人群的臨床病理資料，而這些臨床病理資料在不同國家或區域之間往往存在較大的差異，所以，目標人群的改變會影響預測模型的預測準確性。

中國人乳腺癌在發病特點和治療模式上和歐美國家存在不同。例如，中國人乳腺癌患者相對于歐美患者發病年齡偏低。Fan等［16］在其研究中指出，中國人乳腺癌發病年齡高峰有兩個，第一高峰在45～59歲，第二高峰在70～75歲，而西方國家乳腺癌發病年齡高峰在70～75歲。

國外SLNB多采用核素結合異硫藍或專利藍染料法；國內多采用亞甲基藍染料法，本中心SLNB采用亞甲基藍染料法或亞甲基藍染料結合熒光示蹤法。MSKCC模型的建模人群中，SLN轉移診斷方法包括冰凍切片、石蠟切片HE染色、連續切片HE染色和IHC染色法；SOC模型的建模人群中，SLN轉移診斷方法包括石蠟HE染色和IHC染色法；而本中心SLN轉移診斷方法包括冰凍切片和石蠟切片HE染色法，只有在轉移灶太小HE染色難以診斷的情況下才會使用IHC染色，而本研究中的120例患者均未使用IHC染色。

MSKCC研究中病理類型包括浸潤性導管癌和浸潤性小葉癌，SOC研究中病理類型包括浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、混合癌（浸潤性導管癌和浸潤性小葉癌）和浸潤性小管癌，本研究中病理類型包括浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、混合癌（浸潤性導管癌和浸潤性小葉癌）和特殊類型癌。

脈管癌栓的形成是淋巴結轉移的關鍵步驟，大量研究表明脈管癌栓與NSLN轉移密切相關［3-4］，MSKCC模型、SOC模型的指標中均包含脈管癌栓。但國內脈管癌栓病理診斷率普遍低于國外，本中心研究人群中脈管癌栓陽性的比例為11.7%，而MSKCC模型研究人群中脈管癌栓陽性比例為40.5%，SOC模型人群中為33.3%，這可能是與組織的取材、脈管癌栓的診斷方法都有關。國外脈管癌栓的病理診斷方法通常是連續切片HE染色或IHC染色法，而本中心采用腫瘤周圍組織隨機取材、普通石蠟切片HE染色法，靈敏度較低。

以上多種因素可能造成了本中心樣本與MSKCC和SOC研究樣本的選擇偏倚，從而導致模型運用于本中心樣本時，預測能力低于原始研究。通過本研究認為國外的預測模型直接用于中國人乳腺癌患者，預測準確性偏低，臨床實用性也不高，因而更期待建立一個基于中國人乳腺癌患者臨床特點的預測NSLN轉移的預測模型并在臨床上推廣使用。

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（2013-06-25收稿）

（2013-11-26修回）

（本文編輯：賈樹明）

Comparative validation of MSKCC and SOC models for predicting non-sentinel lymph node metastasis in Chinese breast cancer patients

Yingming CAO,Miao LIU,Bo ZHOU,Lu PAN,Shu WANG,Deqi YANG

Miao LIU;E-mail:liumiao@csco.org.cn

Objective:The study aimed to validate the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(MSKCC)nomogram and Stanford Online Calculator(SOC)prediction of non-sentinel lymph node(NSLN)metastasis in Chinese patients with sentinel lymph node (SLN)-positive breast cancers.Methods:The MSKCC nomogram and SOC were used to calculate the probability of NSLN metastasis in 120 breast cancer patients who were positive for SLNs.The area under the receiver operating characteristic curves(AUC)for each model was evaluated.Patients with 10%and 90%probabilities of NSLN metastasis were separately examined.Results:The MSKCC and SOC predicted the likelihood of NSLN metastasis in a consecutive group of 120 patients with AUCs of 0.688 and 0.734,respectively.At the lowest probability cutoff value of 10%,the false-negative rates of MSKCC and SOC were both 4.4%,and the negative predictive values were 75.0%and 90.0%,respectively.When the highest probability cutoff value of 90%was used,the false-positive rates were 0.0%and 6.7%,and the positive predictive values were 100.0%and 68.8%,respectively.Conclusion:Results of the MSKCC nomogram and SOC were inferior to those of previous studies on predicting NSLN metastasis in Chinese patients with breast cancers.The prediction ability of SOC was slightly superior to that of the MSKCC nomogram.

breast cancer,sentinel lymph node,non-sentinel lymph node,metastasis,prediction

10.3969/j.issn.1000-8179.21031009

曹迎明 副主任醫師。研究方向為乳腺腫瘤外科。

北京大學人民醫院乳腺中心（北京市100044）

劉淼 liumiao@csco.org.cn

Center of Breast Disease,Peking University People's Hospital,Beijing 100044,China

E-mail：Liumiao@csco.org.cn