白細胞介素22在惡性腫瘤中的研究進展

屈永平 姚鴻超 趙春源 綜述 王 鑫 審校

白細胞介素22在惡性腫瘤中的研究進展

屈永平 姚鴻超 趙春源 綜述 王 鑫 審校

白細胞介素22（IL-22）是白細胞介素10家族中的一員，與IL-10具有相似的結構和免疫作用，主要由Th22、Th1、Th17細胞、固有淋巴細胞（ILCs）、γδT細胞和NKT細胞分泌。IL-22在自身免疫性疾病、惡性腫瘤和感染性疾病中發揮重要作用。有關IL-22細胞因子在各種惡性腫瘤中的作用機制，仍是目前研究的熱點。研究IL-22在惡性腫瘤中的表達及作用機制，為惡性腫瘤的治療和預防提供了新的思路。本文從IL-22的發現、結構特點及其在惡性腫瘤中的作用進行綜述。

IL-22 腫瘤 細胞因子 治療

惡性腫瘤（malignant tumor）是一個公共衛生問題，現在各種癌癥的發病率越來越高，嚴重威脅著人類健康，據統計在美國每4人死亡中就有1人是因癌癥而死亡［1］，但目前許多癌癥的發病機制仍然尚不明確。細胞因子IL-22在自身免疫性疾病、惡性腫瘤和感染性疾病中發揮著重要作用，對于IL-22在各種惡性腫瘤的研究成為探討各種惡性腫瘤發病機制的熱點，本文就IL-22在惡性腫瘤中的作用進行綜述。

1 IL-22概述

1.1 IL-22的起源、分子結構

Interleukin-22（IL-22）最初由Dumoutier等［2］采用IL-9刺激小鼠T淋巴細胞后發現的一種新型細胞因子，編碼一種α螺旋狀的蛋白質，由于其主要結構與IL-10極其相似具有抗炎和免疫調節作用，將其命名為IL-10相關的T細胞衍生誘導因子（IL-10 related T cell derived inducible factor，IL-TIF）。隨后，Xie等［3］在人外周血單核細胞中發現了同樣與IL-10有顯著相似性的細胞因子，由活化的T細胞產生，將其命名為IL-22。因此，IL-22被歸為IL-10細胞因子家族中，主要由Th22、Th1、Th17細胞、固有淋巴細胞（ILCs）、γδT細胞和NKT細胞表達［4-5］。IL-22基因位于染色體12q15，與IL-10之間的氨基酸序列有22%的同源性［2］，長約6 Kb。

1.2 IL-22受體、結合蛋白及其信號轉導

IL-22受體（IL-22R）復合物是由細胞因子受體家族（CRF）2-4（也稱為IL-10R2）和CRF2-9（也稱為IL-22R1）兩條鏈組成的異源二聚體跨膜受體，屬于II型細胞因子受體家族，每個受體均能夠結合IL-22［3，6］。IL-22首先結合到IL-22R1，然后IL-10R2結合到IL-22/IL-22R1復合物上［5］。IL-22R1主要在皮膚、小腸、肝臟、結腸、肺臟、腎臟和胰腺中表達，而IL-10R2普遍表達于各種細胞［5，7］。

Dumoutier等［6］發現一種與II類細胞因子受體相關基因可編碼一種可溶性拮抗IL-22的蛋白。由于其具有結合IL-22的能力，將其命名為IL-22結合蛋白（IL-22 binding protein，IL-22BP）。該蛋白基因位于染色體6q24，與IFNGR1（IFN-γ receptor subunit 1）基因相近。IL-22BP能結合IL-22并阻斷IL-22的生物學活性，是IL-22的拮抗劑。最近，Martin等［7］發現IL-22BP在人幼單核細胞衍生的樹突狀細胞中受維甲酸的誘導而高表達，而在成熟的單核細胞中低表達；IL-22BP在小鼠的脾臟、腸系膜、腋下和頸部淋巴結次級淋巴器官中高表達，而在胸腺和其他上皮組織，如腸道、肺臟、皮膚和睪丸上皮組織中低表達。

IL-22表達可通過多種轉錄因子進行調節，如芳香烴受體（AhR）、RORγt和STAT3，主要是通過JAK/ STAT活化通路作用于靶細胞，誘導STAT1、STAT3和STAT5磷酸化。IL-22還誘導絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑的活化，如Erk1/2、JNK和p38磷酸化［5］。

2 IL-22在不同惡性腫瘤中的作用

腫瘤與炎癥之間存在密切的聯系，腫瘤微環境中的炎性細胞因子在腫瘤的發生、發展過程中具有重要的臨床意義。IL-22作為一個最新發現的細胞因子，在結腸癌、肝癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、口腔鱗狀細胞癌、皮膚惡性腫瘤等腫瘤組織中發揮著重要作用。

2.1 IL-22與結腸癌

結腸癌的發生發展是個受多因素調控的復雜過程。2010年Thompson等［8］研究報道，IL-22 rs1179251基因多態性與患結腸癌的風險相關。最近國內學者［9］研究發現IL-22及其相關蛋白IL-22RA1在結腸癌和潰瘍性結腸炎中高表達，而且IL-22的表達高低與腫瘤體積大小呈正相關。并在腫瘤組織中檢測到STAT3磷酸化，表明IL-22在結腸癌和潰瘍性結腸炎中通過STAT3的活化抑制腫瘤細胞的凋亡并促進腫瘤的生長和轉移?，F有研究結果發現IL-22及其相關蛋白與潰瘍性結腸炎的嚴重程度密切相關，而且IL-22/STAT3信號轉導途徑可能與潰瘍性結腸炎誘導的結腸癌的致癌作用有關［10］。目前，在研究小鼠模型中發現ILCs通過產生IL-22在結腸癌的發生發展中也發揮著重要作用，表明了IL-22可以作為結腸癌的一個新的分子治療靶點［11］。

2.2 IL-22與肝癌

Jiang等［12］采用流式細胞儀檢測到肝癌患者血清中IL-22高表達，而且IL-22在Ⅲ～Ⅳ期患者中的表達顯著高于Ⅰ～Ⅱ期的患者，表明IL-22與腫瘤的生長和惡性程度相關聯；IL-22BP在肝細胞癌和癌旁肝硬化組織中亦高表達。該研究中免疫組織化學法檢測到人肝癌組織和癌旁肝硬化組織中STAT3磷酸化，發現IL-22在肝臟中通過活化致癌轉錄因子STAT3導致腫瘤的生長，抑制細胞凋亡，促進腫瘤的轉移。最近，Kim等［13］發現IL-22在肝癌經導管動脈內化療栓塞（TACE）治療早期階段的肝損傷中有保肝作用。因此，IL-22在肝癌中可能發揮保護肝臟和促進肝癌的雙重作用。

2.3 IL-22與肺癌

肺癌是呼吸系統最常見的惡性腫瘤，絕大多數肺癌為非小細胞肺癌。最近Kobold等［14］發現IL-22在大、小細胞肺癌中高表達并增加肺癌細胞的耐藥性，采用Western blot和RT-PCR檢測發現85%肺癌細胞株陽性表達IL-22R1，IL-22通過誘導STAT3磷酸化促進肺癌細胞增殖。

2.4 IL-22與胰腺癌

胰腺癌是惡性程度極高的消化道腫瘤，2012年Curd等［15］使用EISA法檢測發現IL-22在人胰腺癌HPAFII細胞中迅速激活STAT3磷酸化、誘導血管內皮生長因子（VEGF）和抗凋亡因子（Bcl-xL）以及免疫抑制細胞因子（IL-10和TGF-β1）的生成，表明IL-22在人胰腺癌細胞中具有促進腫瘤生長的作用，無抗腫瘤的免疫作用。

2.5 IL-22與胃癌

胃癌（GC）是最常見的消化道惡性腫瘤之一。Liu等［16］對32例胃癌患者和19例健康志愿者的外周血單核細胞進行了流式細胞儀檢測，發現產生IL-22的CD4+T細胞和Th22細胞在胃癌組較健康組高表達，而且外周血中Th22細胞與IL-22濃度呈正相關，IL-22在Ⅲ～Ⅳ期的胃癌患者中的表達顯著高于Ⅰ～Ⅱ期的患者，表明IL-22與胃癌的進展密切相關。Zhuang等［17］發現產生IL-22的CD4+T細胞在胃癌組織中表達顯著高于癌旁和正常組織，而且在胃癌-淋巴結轉移患者的腫瘤內產生IL-22的CD4+T細胞和Th22細胞百分比均較高。該研究比較還發現這兩種細胞低表達組的患者21個月的生存率明顯高于高表達組，表明其能降低胃癌患者的總生存率。

2.6 IL-22與口腔鱗狀細胞癌

日本學者Naher等［18］采用免疫組織化學法檢測發現IL-22R在口腔鱗狀細胞癌和頸部轉移的淋巴結中高表達。該研究采用免疫印跡技術發現IL-22在口腔鱗狀細胞癌MISK81-5細胞中誘導STAT3暫時磷酸化，IL-22能上調抗凋亡和促有絲分裂基因，如Bcl-xL、生存素、c-Myc和SOCS3表達和激活ERK1/2和p38 MAPK通路，影響口腔鱗癌細胞的增殖。IL-22作為角質形成細胞增殖的誘導劑，在體外也能促進鱗狀細胞癌的增殖［19］。IL-22在口腔鱗狀細胞癌中還上調鱗狀細胞癌的一種標志物SERPINB3/4基因的表達［18］。這些表明，IL-22在口腔鱗狀細胞癌的生長、細胞分化和進展中發揮著重要作用。

2.7 IL-22與皮膚惡性腫瘤

Zhang等［19］發現Il-22在皮膚鱗狀細胞及癌旁組織中高表達，能促進人皮膚鱗狀細胞癌的增殖。Miyagaki等［20］研究發現在皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）患者的皮損中IL-22高表達和STAT3磷酸化，而且在CTCL患者血清中IL-22的表達水平與疾病的嚴重程度密切相關。因此，深入研究IL-22在皮膚惡性腫瘤中的作用機制，可能為皮膚惡性腫瘤的基因治療提供新的方向。

3 結語

綜上所述，IL-22在人類惡性腫瘤的發生、發展、增殖、凋亡以及侵襲轉移中發揮著重要作用。IL-22在腫瘤微環境中的作用與腫瘤組織來源、類型和表達環境有關。目前，IL-22在惡性腫瘤中的作用還缺乏足夠的臨床研究，從而限制了其臨床應用。總之，通過深入研究IL-22的生物學特性及其在惡性腫瘤中的作用及機制，IL-22作為單一基因治療或聯合其他療法有望成為今后治療惡性腫瘤的一種新方法，為惡性腫瘤的治療和預防提供一個新的思路。

1 Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2013[J].CA Cancer J Clin,2013,63(1)：11-30.

2 Dumoutier L,Louahed J,Renauld JC.Cloning and characterization of IL-10-related T cell-derived inducible factor(IL-TIF),a novel cytokine structurally related to IL-10 and inducible by IL-9 [J].J Immunol,2000,164(4)：1814-1819.

3 Xie MH,Aggarwal S,Ho WH,et al.Interleukin(IL)-22,a novel human cytokine that signals through the interferon receptor-related proteins CRF2-4 and IL-22R[J].J Biol Chem,2000,275(40)：31335-31339.

4 Kumar P,Rajasekaran K,Palmer JM,et al.IL-22：An evolutionary missing-link authenticating the role of the immune system in tissue regeneration[J].J Cancer,2013,4(1)：57-65.

5 Sonnenberg GF,Fouser LA,Artis D.Functional biology of the IL-22-IL-22R pathway in regulating immunity and inflammation at barrier surfaces[J].Adv Immunol,2010,107：1-29.

6 Dumoutier L,Lejeune D,Colau D,et al.Cloning and characterization of IL-22 binding protein,a natural antagonist of IL-10-related T cell-derived inducible factor/IL-22[J].J Immunol,2001,166 (12)：7090-7095.

7 Martin JC,Bériou G,Heslan M,et al.Interleukin-22 binding protein(IL-22BP)is constitutively expressed by a subset of conventional dendritic cells and is strongly induced by retinoic acid[J].Mucosal Immunol,2014,7(1)：101-113.

8 Thompson CL,Plummer SJ,Tucker TC,et al.Interleukin-22 genetic polymorphisms and risk of colon cancer[J].Cancer Causes Control,2010,21(8)：1165-1170.

9 Jiang R,Wang H,Deng L,et al.IL-22 is related to development of human colon cancer by activation of STAT3[J].BMC Cancer,2013, 13：59.

10 Yu LZ,Wang HY,Yang SP,et al.Expression of interleukin-22/ STAT3 signaling pathway in ulcerative colitis and related carcinogenesis[J].World J Gastroenterol,2013,19(17)：2638-2649.

11 Kirchberger S,Royston DJ,Boulard O,et al.Innate lymphoid cells sustain colon cancer through production of interleukin-22 in a mouse model[J].J Exp Med,2013,210(5)：917-931.

12 Jiang R,Tan Z,Deng L,et al.Interleukin-22 promotes human hepatocellular carcinoma by activation of STAT3[J].Hepatology,2011, 54(3)：900-909.

13 Kim MJ,Jang JW,Oh BS,et al.Change in inflammatory cytokine profiles after transarterial chemotherapy in patients with hepatocellular carcinoma[J].Cytokine,2013,64(2)：516-522.

14 Kobold S,V?lk S,Clauditz T,et al.Interleukin-22 is frequently expressed in small-and large-cell lung cancer and promotes growth in chemotherapy-resistant cancer cells[J].J Thorac Oncol,2013,8 (8)：1032-1042.

15 Curd LM,Favors SE,Gregg RK,et al.Pro-tumour activity of interleukin-22 in HPAFII human pancreatic cancer cells[J].Clin Exp Immunol,2012,168(2)：192-199.

16 Liu T,Peng L,Yu P,et al.Increased circulating Th22 and Th17 cells are associated with tumor progression and patient survival in human gastric cancer[J].J Clin Immunol,2012,32(6)：1332-1339.

17 Zhuang Y,Peng LS,Zhao YL,et al.Increased intratumoral IL-22-producing CD4(+)T cells and Th22 cells correlate with gastric cancer progression and predict poor patient survival[J].Cancer Immunol Immunother,2012,61(11)：1965-1975.

18 Naher L,Kiyoshima T,Kobayashi I,et al.STAT3 signal transduction through interleukin-22 in oral squamous cell carcinoma[J].Int J Oncol,2012,41(5)：1577-1586.

19 Zhang S,Fujita H,Mitsui H,et al.Increased Tc22 and Treg/CD8 ratio contribute to aggressive growth of transplant associated squamous cell carcinoma[J].PLoS One,2013,8(5)：e62154.

20 Miyagaki T,Sugaya M,Suga H,et al.IL-22,but not IL-17,dominant environment in cutaneous T-cell lymphoma[J].Clin Cancer Res,2011,17(24)：7529-7538.

（2013-11-29收稿）

（2014-04-08修回）

（本文編輯：張刡）

Research progress in interleukin-22 treatment of malignant tumors

Yongping QU,Hongchao YAO,Chunyuan ZHAO,Xin WANG
Correspondence to:Xin WANG;E-mail address:harbinwangxin@163.com

Department of Otorhinolaryngology and Head and Neck Surgery,The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,

Harbin 150086,China

Interleukin-22(IL-22)is a member of the IL-10 family,which exhibits a similar structure and immune function with IL-10.IL-22 is mainly secreted by Th22,Th1,and Th17 cells,innate lymphoid cells(ILCs),and γδT and NKT cells.IL-22 is mainly involved in autoimmune diseases,malignant tumors,and infective diseases.As such,studies have focused on the function of IL-22 cytokine in the pathogenesis of various malignant tumors.Studies revealing the expression and pathogenesis of IL-22 in malignant tumors possibly provide a new method to treat and prevent malignant tumors.In our study,the discovery,structural characteristics,and functions of IL-22 in malignant tumors are reviewed.

interleukin-22,tumor,cytokine,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.20132026

屈永平 碩士研究生。研究方向為喉癌的基礎研究。

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院耳鼻咽喉頭頸外科（哈爾濱市150086）

王鑫 harbinwangxin@163.com

E-mail：yongping_s@163.com