惡性淋巴瘤血栓形成的研究進展*

劉鵬飛 李亞妮 綜述 王華慶 審校

·綜 述·

惡性淋巴瘤血栓形成的研究進展*

劉鵬飛 李亞妮 綜述 王華慶 審校

靜脈血栓栓塞（venous thrombolism，VTE）是惡性腫瘤患者第二致死原因，并且癌癥患者是血栓栓塞的高發人群，其預防和治療是非常重要的。腫瘤患者發生VTE的風險較非腫瘤患者至少增加7倍，而血液系統腫瘤并發VTE的概率則較非腫瘤患者增加28倍，嚴重影響了惡性淋巴瘤患者的預后和生活質量。惡性淋巴瘤患者并發VTE的機制和危險因素尚未明確，VTE的發生與組織因子、微粒以及基因的單核苷酸多態性相關。為了降低VTE發生率，預測可能發生VTE的高危患者是非常重要的，這些患者將會從血栓預防中受益，因此臨床上急需一種簡單有效的VTE風險評估模型，聯合檢測外周血中生物標記物可提高VTE診斷率。由于淋巴瘤患者發生出血的風險較高，導致血栓的治療更加復雜。本文就惡性淋巴瘤患者發生VTE的流行病學、發病機制、預防和治療的最新研究做一綜述。

靜脈血栓栓塞 惡性淋巴瘤 預防 治療

Department of Lymphoma,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Can

cer,Sino-US Center for Lymphoma and Leukemia,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin,Tianjin

300060,China

This work was supported by the Scientific and Techerologic Funds of Tianjin Public Health Department(No.2012KZ063)

1865年著名的法國醫生Armand Trousseau首次報道了胃癌患者易形成VTE，但未引起人們的重視。1878年Billroth于血栓中發現癌細胞，并認為其是腫瘤細胞借助血栓栓子擴散的依據，由此提出癌變可引起凝血功能紊亂的觀點，拉開了對癌癥患者凝血功能研究的序幕。血栓形成是惡性淋巴瘤患者常見的并發癥，并嚴重影響了患者的預后和生活質量。

1 淋巴瘤與VTE的關系

1.1 流行病學研究

關于淋巴瘤相關VTE發生率的報道為1.5%～ 59.5%［1-5］具有很大差異。不同類型的淋巴瘤中，原發于中樞神經系統淋巴瘤患者發生VTE的風險最大［1］，其次是縱隔B細胞淋巴瘤［2］。一項29個獨立研究組的18 018例淋巴瘤患者的Meta分析顯示∶VTE發生率為6.4%，非霍奇金淋巴瘤（NHL）發生率為6.5%，霍奇金淋巴瘤（HL）發生率為4.7%［3］。本課題組研究結果與之相似，發現淋巴瘤相關VTE發病率為7.1%，75.8%患者血栓發生于化療的前3個周期［4］。VTE發生還與疾病分期和級別有關，Ⅰ期大B細胞淋巴瘤患者發生VTE的風險較低，高級別的NHL較低級別的NHL發生VTE的風險高。一項最新診斷為淋巴瘤的亞洲患者的前瞻性研究結果表明∶VTE總發生率為7.9%，NHL和HL發生率分別為8.0%和6.7%［5］，所有的VTE事件均發生于接受化療的患者，而未行化療的患者中未發現VTE，70%以上的VTE發生于前3個月的化療中。

1.2 發病機制

惡性腫瘤包括惡性淋巴瘤血栓形成的發病機制至今尚未完全闡明。但人們已認識到腫瘤血栓形成是多種因素通過不同途徑最終引起凝血功能障礙的結果。其中包括腫瘤細胞本身、腫瘤細胞與內皮細胞的相互作用等內在因素，抗腫瘤治療及相關輔助治療（如造血生長因子）等外來因素，還與免疫系統的激活、微粒（microparticles，MP）的濃度和性質［6］等有關。

組織因子（tissue factor，TF）也被稱作促凝血酶，存在于內皮下組織或白細胞中，是血液凝固的最初啟動子，同樣，也參與腫瘤的高凝狀態。K-Ras、表面生長因子受體、p53的突變使TF的水平和活性上調，增強了腫瘤的侵襲性和新生血管生成的能力以及高凝狀態［7］。同樣，在表達K-Ras的腫瘤細胞中凝血酶受體的表達是上調的。有研究表明發生VTE的腫瘤患者血液中TF陽性的MP（TF-MP）活性增高，并且明顯高于未發生VTE的腫瘤患者［8］。可見TF-MP在VTE的形成過程中起著關鍵性作用，針對MP的靶向治療將可以有效的預防和限制VTE的形成。

Roselli等［9］檢測了157例胃腸腫瘤患者和157例對照者的TNF-α水平和TNFA基因啟動子的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP），研究結果發現約20%攜帶CTGGG單倍體的患者發生VTE，而未攜帶CTGGG單倍體的患者中僅有4%發生VTE，表明腫瘤患者發生VTE的機制有可能從基因上闡明。但還需進一步在不同人群中復制這些SNPs以驗證SNPs與VTE的關系。隨著基因研究的深入，有關淋巴瘤并發VTE機制也會進一步從基因上闡明。

1.3 干細胞移植相關的VTE

造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）的患者常發生血栓，而且出血的風險較高，其具有潛在的惡性疾病、大劑量化療和或全身放療、住院期間較長時間的制動以及中央靜脈導管的普遍應用等VTE形成的危險因素。一項回顧性研究觀察了589例HSCT患者［10］，結果發現第1年VTE發生率為3.7%。自體HSCT的患者未接受抗凝治療，同種異體移植的患者均接受低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）的全量抗凝治療，未發現明顯的出血并發癥。在1組1 514例患者接受HSCT的研究中［11］，結果顯示VTE形成的中位時間為35 d，180 d發生VTE的概率為4.6%。該研究顯示出血風險與抗凝治療有關，其中230例患者出現明顯出血，55例患者出現致命性出血，移植開始應用抗凝治療是預測出血最強的指標，靜脈阻塞是獨立性指標，出血的風險隨著時間的延長而下降。對于這部分特殊患者，以上結果提示進行VTE預防治療時要慎重，還需更詳盡地研究VTE預防的風險和益處。

2 預防和治療方法

2.1 預防

預防淋巴瘤患者發生VTE具有重要的臨床意義，同時也面臨很大的困難，目前暫無最佳的預防方法。但是VTE的預防需要從多方面入手，包括風險評估、對臨床醫師和患者的培訓、藥物治療以及管理等。血栓預防可以阻止高危患者發生VTE，因此認識VTE的各種危險因素是非常有必要的，臨床上急需一種簡單的風險評估工具。Khorana等［12］發表了一項VTE風險評估模型，包含腫瘤部位、血小板計數、血紅蛋白水平或應用促紅細胞生成素、白細胞計數和身體質量指數5種變量。該模型應用簡單的計數，能精確地預測化療患者近期發生有癥狀的VTE風險。最近，Ay等［13］在上述模型的基礎上增加了P-選擇素和D-二聚體的量化，可更好地進行血栓風險的評估。

除了風險評估模型，以生物標記物為基礎的方法可提供最佳的風險-效益比。通過檢測循環血液中微粒和膜碎片表面的TF和促凝血磷脂來預測血栓發生的風險。最新的一項研究報道外周血循環中核小體和中性粒細胞激活產物可預測發生VTE的風險［14］，可溶性P-選擇素可作為VTE的生物標記物［15］，應用這些方法可更簡單、更快的預測VTE的發生。

目前預防VTE發生的藥物通常選擇LMWH。與維生素K拮抗劑相比，LMWH具有不需監測凝血功能的優勢，大的出血事件較少發生，并且使用方便，這些優點使得其更適合用于腫瘤患者。一項來自意大利的前瞻性多中心研究［16］，評估了416例血液系統惡性腫瘤患者由于中心靜脈導管引發血栓的發生率和危險因素。其中14.2%患者接受血栓預防治療，主要為LMWH，也包括普通肝素、阿司匹林或華法令，并未發現出血并發癥增加。Couban等［17］隨機對照研究評估了華法林1 mg預防中心靜脈導管相關血栓的作用。結果發現該方法并未有效地降低VTE的發生率，其中約80%受試患者出現出血并發癥，但在出血并發癥方面與安慰劑組無差別。

2.2 治療方法

隨著對腫瘤與血栓相互關系的認識，世界各國的腫瘤學家已認識到抗凝治療的重要性。血栓形成后抗凝治療不僅會使血栓的復發率從25%降至3%，

Progress in the research on venous thromboembolism in malignant lymphoma

Pengfei LIU,Yani LI,Huaqing WANG
Correspondence to:Huaqing WANG;E-mail:huaqingw@163.com

Venous thromboembolism(VTE)is the second leading cause of death and is a major cause of morbidity in patients with cancer.The prevention and the treatment of VTE are important.The risk of thrombosis among cancer patients is increaseds by seven times,but this risk may be 28 times higher in patients with hematological tumors.This increased risk seriously affects the quality of life and the prognosis of malignant lymphoma patients.However,the pathogenesis and risk factors for VTE in the lymphoma patients are not well well-defined.This study reveals that tissue factors,micro-particles,and single nucleotide polymorphisms of gene are associated with VTE.Therefore,the identification of patients with the highest risk of VTE is important to improve the diagnostic rate of VTE. These patients would benefit from thrombo-prophylaxis.We therefore need a simple and effectual risk assessment model for predicting the incidence rates of VTE.Moreover,peripheral blood biomarkers might improve the accuracy of the diagnosis.Patients with lymphoma have a high risk for hemorrhage,and receiving anticoagulant therapy is challenging for them.This review summarizes the current knowledge of the epidemiology,pathogenesis,prophylaxis,and treatment of VTE in patients with lymphoma.

venous thrombolism thrombus,malignant lymphoma,prophylaxis,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.20130696

天津醫科大學腫瘤醫院淋巴瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，中美淋巴血液腫瘤診治中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受天津市衛生局科技基金項目（編號：2012KZ063）資助

王華慶 huaqingw@163.com