基層藥品檢驗實踐過程常見問題探析

(陜西省渭南市食品藥品檢驗所，陜西 渭南 714000)

按照藥品檢驗標準對生產的藥品進行檢驗就是藥品檢驗，檢驗包括成品和半成品，保證藥品的有效和安全是藥品檢驗的目的。藥品檢驗的方法、技術和程序，隨著科學技術的日新月異而日益廣泛、復雜。藥品的檢驗質量，依靠檢驗工作的每一個環節都準確無誤，否則就有可能受到影響[1]。藥品檢驗是保證藥品質量的一項重要工作，檢驗質量直接關系著患者的健康。在基層藥品檢驗實踐中，筆者遇到了許多問題，容易導致檢驗結果出現較大誤差。現對其進行探析，找出癥結，提出注意事項及應對措施。

1 一般問題

1.1 儀器的選用

主要是指測定熔點時所用儀器的選擇。在藥品檢驗實踐過程中發現，因為儀器的產地、廠家、結構、原理及其精密程度和使用要求等因素的不同，會直接影響其測定結果，所以合理選用儀器尤為重要。

如對于青蒿素熔點的測定[2]420，首先用國產藥物熔點儀(YRT-3)測定6批原料藥，熔點符合規定，都是152～153℃，如期投料；后用進口藥物熔點儀(MettleHP 90)測定同樣的原料藥，熔點偏高，都是153～154℃，比規定值150～153℃高。判斷其偏高的癥結在進口熔點儀的原理是基于光阻法，不同于《中國藥典》的目視法[3]。

假如有邊緣現象發生，在藥品檢驗實踐過程中應對國產和進口熔點儀測得結果分別對待，即以前者為準，后者僅作比對和參考。

1.2 囊殼的干擾

在測定膠囊劑藥品的溶出度時發現，其囊殼的干擾(出現明顯的背景吸收，影響結果的準確性)是一個不可忽視的重要因素，故在膠囊劑藥品檢驗實踐過程中，需要考慮予以去除。

如對氟康唑膠囊的測定[2]548，其含量為100.2%，按《中國藥典》常規方法在261 nm波長處測定，其107.5%的平均溶出度明顯比標準含量高。膠囊殼有時會出現明顯的背景吸收是膠囊劑藥物的特點，會干擾溶出度的測定，影響測定結果。故對囊殼的干擾就要隨時減去[4]。正確的做法是，取膠囊藥劑6粒，完全除盡其內容物，選一個溶出杯放入，用溶出度測定規定體積的溶出介質將膠囊殼溶解，對其稀釋物的測定用同樣方法，把減去測得的每個空膠囊的吸收值作為校正值。減去校正值后該批氟康唑膠囊的平均溶出量為96.4%，為滿意的測定結果。

測定結果可忽略不計的是校正值不大于標示量的2%，測定結果無效的是校正值大于標示量的25%，可作為通常膠囊殼的干擾試驗值域。

1.3 溶劑的配制

主要是指在測定藥品釋放度時所用溶劑的配制。在藥品檢驗過程中，溶劑的配法不同，其緩沖及緩沖能力也有一定差異，如果選用不當，就會直接影響所測定藥品釋放度的準確性。故必須注意嚴格執行目錄標準，不能誤用。

如測定雙氯芬酸鈉腸溶片的釋放度[2]73，將其浸入磷酸鹽緩沖液(pH=6.8)中，按規定在酸中2 h后才能進行。配制磷酸鹽緩沖液(pH=6.8)時，附錄ⅩⅤD緩沖液及附錄ⅩD釋放度兩項下是可供選擇的不同配法，其緩沖及緩沖能力存在一定差異。正確的是要選擇后者而不是前者。兩者極易誤用，必須區分清楚，準確把握。尤其是當遇到釋放度不符合規定的雙氯芬酸鈉腸溶片時，對其溶劑配制的檢驗就成為復核時的關鍵內容[5]。

1.4 壓片基質的選擇

是就藥品進行紅外鑒別而言。不同壓片基質會產生不同的鑒別結果，故對壓片基質的選擇必須做到準確無誤，避免發生差錯。

如紅外鑒別鹽酸賴氨酸[2]796，有糊法或壓片法可供選用。比較簡便的是壓片法，會發生離子交換反應的鹽酸鹽與嗅化鉀，可能使圖譜的形狀發生變化，所以不用常規的嗅化鉀壓片，而要用氯化鉀作基質。像鹽酸洛非西定、鹽酸文法拉辛等也有類似情況，采用氯化鉀作基質都是必須的。要避免類似情況發生，在試驗前就必須核對方法。

1.5 溫度的調節

主要是指在測定藥物溶液時對溫度的調節。溶液溫度的高低直接影響數據的準確性，因為藥品的某些物理常數與溫度關系密切。

如某藥廠準備投料時，對其原料藥的比旋度進行了測定，測定結果超標，他們分析可能是原料質量差造成的。我所進行核對，測定結果卻達標。經分析，問題出在其在配制溶液時對調溫方法沒有正確把握:先定容再放到水浴中調溫，達到20℃就直接測定，這等于沒調溫。正確方法:溶液的配制，或按其規定溫度，或先調節溶液溫度至(20±0.5)℃，再加相同溫度的溶劑至刻度，直接測定。還有用比重瓶法測定相對密度，把沸水放置至冷水，溫度須低于20℃時加蓋，至20℃溶液穩定時拭干直接測定。錯誤做法:加蓋時溶液在20℃以上，然后把溫度調至20℃[6]。

1.6 干燥方法的選擇

藥物熔點測定前，在固體藥品的研細、易吸濕藥物的處理、注意受檢藥物的穩定性等過程中，對其干燥方法的選擇十分重要，必須準確選擇和掌握，從而保證藥物熔點測定的科學性。

如研細固體藥品，按常規要求測定熔點都必須要研細，但研細后干燥和干燥后研細所得結果大不相同。有藥廠對原料藥的熔點進行測定，所得結果比低限還低。經核對，結果沒有問題。分析認為，他們操作時不但顛倒了研細的先后順序，而且研細過程中吸入了水分，導致結果出了問題[7]。再如檢驗過程中處理易吸濕樣品。硫酸阿托品熔點的測定[2]981，《中國藥典》標準要求，測定于120℃干燥4 h后立即進行，然而測定時若不注意控制時間、空氣濕度，就會出現測定結果異常。經分析，是因為干燥后的硫酸阿托品有極易吸濕的特性，在裝入毛細管的過程中又有水分吸入。所以，符合規定的結果是對毛細管里的樣品在120℃干燥30min后測定所獲得的。

測定易吸濕樣品熔點時，首先必須注意控制空氣濕度和操作時間；其次，供試品的干燥要裝入毛細管后再進行，干燥后直接測定。

2 特殊問題

2.1 過濾材料的選擇

是就檢驗固體藥品而言。需解決的核心是吸附現象，過濾材料要選用吸附性較小的，且盡可能地減小吸附的影響。如果初濾液的棄去量不足，濾材就很容易達到飽和狀態，對于吸附性比較強的藥品，測定結果就會降低。

如檢驗硝酸異山梨酯緩釋片的釋放度，設置取樣的時間點2～4個，1，6，12h，測定時取5mL溶液，過濾后發現，測定值低于標準要求，經多次測定，獲得的結果均偏低，且程度不同。在重新測定時，注意了溫度、時間的控制和儀器操作等因素，但問題依然存在。分析發現，對濾膜的吸附性比較強是該藥物的特性，此前操作都是取5mL按照規定步驟進行的，進行了多次取樣操作，對初濾液的棄去有限，吸附的影響就難以消除。在繼續測定時，測定結果偏低10%，關鍵是由初濾液棄去量的多少而定，測定值的高低與初濾液棄去量的多少成反比，而普通的過濾器遠不如液相用一次性過濾器性能好，測定結果差距更大。所以，檢驗時液相用一次性過濾器進行，可取得準確的測定值，同時，濾液的損耗也降低了。同樣，加大藥品的取樣量，變5mL為10mL，使原來的溶出杯收回棄去的初濾液，液相測定用樣品瓶中注入剩余的2mL，這樣一來吸附的影響就消除了。至于僅4mL的前2次的取樣量之和，占不到總體積的1%，再補充溶出的介質就沒必要了，使操作簡便很多[8]。

檢驗吸附性比較強的藥品，經多倍取樣和測定，要使濾膜達到充分飽和的狀態，只有保證初濾液的棄去量足夠，才能取得準確、可靠的測定結果。

2.2 分層

在檢驗膠囊制劑過程中發現，其生產工藝的不同使其內容物分為制粒和不制粒2種形態:均勻性非常好的內容物是制粒的膠囊制劑，均勻性不好且主藥和輔料成分之間常常出現分層現象的內容物是沒有制粒的膠囊制劑，其形態不同也會影響測定結果，造成檢驗的誤差。故在檢驗沒有制粒的膠囊制劑內容物過程中，一定要關注分層現象。

如諾氟沙星原料，生產時某藥廠100%的投入量，自行檢驗時，幾個實驗室檢驗結果為103.5%，116.7%，118.9%，明顯不一致。分析發現，主藥粉末與輔料粉末存在分層現象，輔料質輕沾在膠囊壁上，容易在進行裝量差異時被忽略掉，檢驗時的測定結果就會偏高。只取或不取沾壁粉末進行測定，其含量的測定結果僅為標示量的42.2%或119.5%。

分層現象是檢驗沒有制粒的膠囊制劑內容物的關鍵，必須高度重視[9]。建議制藥企業要研究開發出更加合理的制粒工藝，關注和解決好制劑內容物的均勻性，以期從根本上解決分層現象。

2.3 晶型

主要是對原料藥而言，因為不同的晶型，會給藥物的外形、紅外特征、含量的測定造成影響，導致檢驗結果受到影響。故對于原料藥物的檢驗，一定要注意其晶型的差異，以保證檢驗結果的準確性。

檢驗中，第一步是對照品同法處理，第二步是供試品的測定。如測定鹽酸地芬妮多片，取適量的細粉，加入到沸水中使其充分溶解，然后使其冷卻至室溫，必須是自然冷卻。若冷卻至比室溫還高時就開始沖洗(用自來水)，測定的含量就會降低。盡管再次加入到沸水中，但該藥物的質量很難復原。經分析，鹽酸地芬尼多片在沸水中溶解后，必須經過自然冷卻的某些特殊的晶型，一部分結晶在用自來水沖洗時就會重新析出，但要再次溶解就困難，所以導致藥品的含量降低[10]。

2.4 操作時間

就容易分解的藥品而言，關鍵是檢驗時對其操作時間的控制。如氧化分解是利福平及其制劑的特點，在測定其含量時，對其稀釋應在液相進樣之前進行。實踐發現，若在同一時間稀釋對照品和供試品，大概需要1h完成分析對照品，而供試品在這1h期間的含量將會出現2%～5%的下降。又如，維生素C會變黃是久置的結果，其穩定性更差，這就要求對其測量時要控制好操作時間，快速濾過，避免影響測定結果。因此，在溶出度測定取樣之后，要對其進行速度冷卻，避免因時間控制不當而影響測定結果[11]。

2.5 裝量差異

就裝量藥物而言。如檢測注射用滅菌粉末時，要檢查裝量差異，原因是平均裝量的大小影響含量檢測。這一點表現得尤為明顯的是小于40mg的粉針劑，其后果是導致測量的含量偏低。鑒于此，確保瓶的內部壓力及外部壓力平衡是操作時首先要明確的，由于使用較多的減壓凍干工藝的滅菌粉末，容易使其內部的壓強相對低于外部。這就要求在干燥后不能進行直接稱量，應先放去負壓，使內外壓強一致，整瓶質量的稱取方可進行。然后再進行空瓶質量檢測，內容物質量即可獲得。

2.6 引濕性

就引濕性強的藥物作為檢驗的供試品而言。檢驗引濕性比較強的藥物，要使用正確的方法取樣，不然會導致供試品出現吸濕問題，導致其含量明顯降低[12]。如有引濕性的藥品注射用青霉素類(注射用氨芐西林鈉、注射用哌拉西林鈉等)及頭孢菌素類(注射用頭孢呋辛鈉、注射用頭孢替唑鈉、注射用頭孢哌酮鈉、注射用頭孢唑林鈉等)，在檢驗取樣時要使用減量法整瓶進行，避免引濕性導致其含量降低的現象。

參考文獻：

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