遺傳性血管性水腫

張雪英李文飛

·綜述·

遺傳性血管性水腫

張雪英1李文飛2

遺傳性血管性水腫(HAE)是一種少見的常染色體顯性遺傳病，由C1酯酶抑制劑(C1INH)基因突變引起，以發作性皮下和黏膜下組織水腫為特征，水腫累及皮膚、呼吸道、胃腸道等多個器官組織。因其發病率低，臨床表現多樣常難以診斷。現就該病的發病機制、臨床特點和治療作一綜述。

遺傳性血管性水腫

1 概況

HAE是一種常染色體顯性遺傳性補體缺陷病，發病率約為1/150 000～1/10 000，1，2男女發病相當、無明顯種族差異性。該病最早于1876年被描述，當時認為可能與過敏反應有關，通過不斷的實驗研究，發現其發病原因為C1INH(C1酯酶抑制劑)基因缺陷，導致血漿C1INH缺乏所致。盡管大多數HAE具有家族遺傳史，但是約20%～25%的病例為新的自發性突變，缺少家族史。3通常HAE主要分兩型:I型(HAE－I)，約占85%，血漿C1INH含量及功能均低下；II型(HAE－II)約占15%，C1－INH含量正常或增高而功能低下。2，4后來，Bork等人發現了與前兩種都不同的病例并正式命名為III型(HAE－III)。5此型大多發生于女性，血漿C1INH含量和功能均正常，具有典型的HAE的臨床特征，而且組胺和糖皮質激素治療無效。近期有研究組證實此類患者存在凝血因子XII外顯子9的錯義基因突變，6，7這種突變可能激活接觸系統和緩激肽釋放酶，而不受C1INH水平和功能的控制，導致緩激肽釋放；雌激素水平升高(如妊娠、雌激素替代治療)可引起癥狀加重，因為雌激素增強了凝血因子XII的轉錄。8

2 病理生理

C1INH是人體內一種重要的絲氨酸蛋白酶抑制劑，它可以抑制包括補體系統中C1r、C1s、甘露糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶1和2即MASP I、MASP II的活性，接觸系統中的血漿激肽釋放酶和凝血因子XIIa的活化，纖溶系統中的組織型纖溶酶原激活劑和纖溶酶的活性。4，9凝血系統中凝血因子XI和XIIa的活性。當C1INH缺陷時，其對這些靶蛋白酶的抑制作用減弱，不受控制的激活上述系統，釋放血管活性物質，使血管通透性增加引起典型的臨床癥狀－腫脹。

近年發現，影響血管通透性的主要介質是緩激肽。9，10它可以激活補體的生成系統然后結合血管內皮細胞的B2受體，通過血管內皮細胞鈣黏蛋白的磷酸化，松解血管內皮細胞之間的連接，促進血管壁通透性。緩激肽的表達受激肽釋放酶的控制。實驗證明，激肽釋放酶抑制劑或B2受體拮抗劑可改善C1INH缺陷大鼠的血管通透性，而同時缺乏C1INH和B2受體的大鼠沒有顯示出血管通透性的增加。激肽釋放酶抑制劑艾卡拉肽(ecallantide)和B2受體拮抗劑艾替班特(Firazyr)均可以有效治療急性發作期的HAE更是一個有力的證明。11

3 臨床特點

HAE臨床表現復雜多樣，通常先出現在兒童時期或青少年，青春期和成年時癥狀開始加重、惡化，老年時癥狀可以減輕，有的癥狀伴隨終生。Bork等對209例患者回顧性分析顯示，發病平均年齡為11.2歲，大約有50%的患者首次發病在10歲之前。125%的患者可能終生不出現癥狀。4大多數患者在首次發病后會經歷一個較長的無癥狀緩解期，數月至一年之內再次出現反復發作的水腫。即使是在同一受影響的家庭、具有相同基因突變的患者，3，12他們癥狀發作的頻率和嚴重程度也存在很大的差別。疾病發作可能和多種誘發因素有關，如:寒冷、創傷、長時間坐或站立、某些食物、藥物、化學品、感染和情感上的壓力。3，13，14然而，許多時候腫脹的發生找不到明顯的誘發因素，在同一個個體每次相同的誘因不一定總能引起腫脹發生。在HAE－III患者中，雌激素水平升高常導致婦女的水腫發作。有研究證實，在女性青春期開始后或口服雌激素類避孕藥、雌激素替代療法都可以引發或加重本病。7，15約60%～80%的女性患者在開始口服雌激素類避孕藥后水腫發作頻繁或惡化。有時甚至停止口服避孕藥后水腫仍繼續。HAE的經典臨床表現為反復發作的、局限性、自限性皮膚及黏膜下水腫，反復發作的腹痛。水腫發作時常伴有以下前驅癥狀:突發性無癢感皮疹、刺痛感、焦慮、情緒變化或疲憊；癥狀在發作后第一個24 h逐漸加重，通常在48～72 h內慢慢緩解，有時腫脹可持續5天或更長。2，13此病發病率低，常常被延誤診斷，從發病到診斷往往需要一個漫長的過程。有報道顯示，1976年以前，從出現癥狀到診斷的平均時間約為21年。與過去幾十年相比，現在診斷的延遲已經有顯著改善，美國醫生估計，大多數患者可在首次癥狀發生后平均7年之內明確診斷，只有不到38%的患者從第一次出現癥狀1～3年之內被診斷。16

3.1 皮膚表現 局部皮膚水腫是最典型的特征。最常見部位是四肢，上肢多于下肢，其次是面部、生殖器，也可發生于軀干和頸部。12，13水腫呈復發性、自限性、非凹陷性，無癢感，特別嚴重的病例可出現水皰和筋膜室綜合征。典型表現是，水腫發生于一個部位漸漸蔓延，然后在3～5天內消退。4，12約1/3的患者在腫脹發生前會出現突發的、無癢感的、波形的、環形的紅斑。2，14這種癥狀在小兒患者出現的更為頻繁，可能被誤診為細菌或病毒性疾病伴隨的皮疹，或被誤診為蕁麻疹，14有學者對2004年的63例HAE患者調查中發現，患者平均每年到急診門診就診4.7次，近21%接受了抗速發型過敏反應治療。17

3.2 腹部表現 反復發作的急性腹痛是HAE的典型臨床表現之一，這在70%甚至90%的HAE患者發生過。12，13癥狀可以從輕微的、間斷的胃腸不適、漸漸發展到嚴重的腹部絞痛，伴或不伴有惡心、嘔吐，腹部癥狀嚴重時可引起低血容量性休克。13反復發作的急性腹痛，癥狀類似急腹癥，常被誤診為:急性胃腸炎、闌尾炎、急性胰腺炎、腸套疊等，甚至一些不常見的疾病。這種以急性腹痛為主要表現的患者約1/3外科手術。13，14影像學檢查可以幫助診斷。CT和腹部超聲均表現為13，18:小腸黏膜明顯增厚，腸壁水腫，伴有不同量的腹水，這些表現常隨病情變化而快速變化。短時間內快速好轉和完全消失的胃腸損傷是重要的診斷依據之一。

3.3 喉水腫 喉水腫是HAE最危急的臨床表現，發生率約50%；2未經治療的喉水腫死亡率約30%。2而Bork等19對182個不同家庭的728例患者研究表明:已死亡的214例患者中，70例死于窒息，其中63例是未被確診未正確治療的HAE。喉水腫常首先表現為聲音嘶啞、發音困難、吞咽困難，可迅速進展，出現窒息及呼吸困難。與成年人相比，孩子由于氣道直徑較小而更易發生窒息，而且兒科患者的診斷較成人更加困難，可能會被誤診為過敏性哮喘或會厭炎。14喉水腫的發生較晚，一般在第一次皮膚腫脹或腹痛之后數年或數十年。據報道，牙科操作、內窺鏡、插管、全身麻醉期間可引發一些HAE患者喉水腫。

3.4 其他癥狀 最近確認的其他臨床表現還包括神經系統、肺、腎臟、泌尿系統和肌肉骨骼等。12嚴重的頭痛伴有其他神經系統癥狀，如視覺障礙，受損的平衡和迷失方向；肺部和食道癥狀包括:胸痛、氣促、吞咽劇烈疼痛，以上癥狀服用有效藥物(C1INH抑制劑)后癥狀消失迅速，所以可以排除腫瘤或外科急癥的可能。12

4 診斷與鑒別診斷

4.1 診斷 主要根據其典型的臨床表現和實驗室檢查。20主要臨床表現:反復出現的發作性皮下水腫不伴有蕁麻疹；反復出現的發作性腹痛和惡心；反復出現的發作性喉水腫；具有明確家族史。實驗室檢查(均需兩次不同時間測定):血清補體成分4(C4)；C1INH抗原蛋白；C1INH功能。具有以上臨床表現且年齡大于1歲的患者，C4和C1INH抗原蛋白均降低時診斷為HAE－I型(此時應除外發病較晚缺乏家族史的獲得性血管性水腫)；C1INH抗原蛋白正常或偏高，C4和C1INH功能降低診斷為HAE－II型；具有典型的臨床表現而以上實驗室結果均正常者，則可能為HAEIII型或藥物性血管性水腫或其他未知的血管性水腫。年齡小于1歲的患兒可行基因診斷。

4.2 鑒別診斷 獲得性血管性水腫又名獲得性C1INH缺乏(ACID)。和HAE不同，ACID是因為C1－INH破壞增加引起，多數與抗C1INH自身抗體有關，有時與潛在的腫瘤有關。3，21低水平的C1INH引起補體和激肽生成系統過度激活、緩激肽釋放，臨床癥狀與遺傳性血管性水腫類似。ACID無家族史，不存在基因突變，發病年齡較晚，多在40歲以后。21急性發作的治療與HAE相同，預防治療應包括原發病的治療。

藥物引起的血管性水腫:血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)臨床應用廣泛，有時可引起腹痛和面部、喉、咽的水腫，癥狀多出現在第一次用藥后的數小時內，但是有時血管性水腫可能發生在首次用藥后很長一段時期，有的可以長達10年之久。在服用ACEI的患者中，ACEI誘導血管性水腫的發生率約為0.1%～2.2%。21患者有明確的用藥史，血漿補體水平正常等可與HAE鑒別，另外非甾體類抗炎藥偶可引起血管性水腫。

過敏性血管性水腫:多伴發蕁麻疹，瘙癢明顯，常有明確的過敏原接觸史。抗組胺、糖皮質激素、腎上腺素藥物可以快速緩解水腫引發的腹痛、喉水腫等。

5 治療

HAE是唯一能通過治療而得到控制的一種遺傳性疾病。治療包括:急性期治療，長期預防治療和短期預防治療三方面。11

5.1 急性期治療 HAE急性發作時首選治療藥物為C1INH濃縮劑，推薦劑量為體重低于50 kg時，500 U；50～100 kg，1000 U；超過100 kg時，1500 U；癥狀于用藥后1～4 h內緩解。新鮮冰凍血漿輸注量在200～1000 mL之間，輸注早期個別患者腹痛加重，少數患者出現蕁麻疹，輸注后30～90 min癥狀改善，2～12 h后可完全緩解。22緩激肽受體拮抗劑艾替班特(icatibant)是緩激肽樣人工合成肽，可與緩激肽B2受體結合，從而抑制緩激肽的作用并制止水腫；多項臨床試驗證明艾替班特治療HAE安全有效，且療效明顯優于氨甲環酸。激肽釋放酶抑制劑(Ecallantide)可有效地特異性抑制激肽釋放酶，被美國FDA于2009年12月批準用于16歲以上HAE急性發作期的治療，不良反應主要有頭痛、發熱、惡心、腹瀉、鼻咽炎及注射部位反應。

急性喉水腫，危機生命時應及時開放氣道。根據患者狀態選擇行氣管插管、氣管切開或環狀軟骨切開術。對于胃腸道黏膜水腫引起的劇烈腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉以及低血容量性休克需給予解痙鎮痛藥和止吐藥，并積極補液。11

5.2 短期預防治療 主要應用于HAE患者接受外科手術前的預防性治療，尤其是拔牙、扁桃體手術、內窺鏡手術的患者。最有效安全的方法為C1INH 10～20 U/kg，術前1 h給予；11若C1INH不可用，可用雄性激素以提高C1INH的水平及抑制纖溶酶活化，如達那唑能直接增加C1INH的水平，推薦劑量為10 mg/ (kg·d)最大不超過600mg/d，在接受手術前5 d至治療后2 d連續服用；11另外氨甲環酸也可能有效，5%氨甲環酸漱口水可有效減少牙科操作時的出血，同時抑制了唾液中的緩激肽作用。

5.3 長期預防性治療 長期預防的目的是減少HAE對患者日常生活的影響，防止致命性水腫的發作。HAE患者每月病情發作超過1次或因癥狀發作而生活不能自理的時間每月大于5天或有上呼吸道梗阻史，均應進行長期預防性治療。達那唑為目前最常用于HAE預防性治療的弱雄性激素，不良反應有毛發增長、體重增加、女性男性化、月經紊亂、脂溢性皮炎、影響生長發育、肝損害等。主要禁忌癥為妊娠、哺乳期婦女，兒童及前列腺癌患者。使用達那唑期間要定期監測肝臟功能。抗纖維蛋白溶解藥:療效不如雄激素，但因為其安全性高于達那唑，目前許多學者提倡將氨甲環酸作為兒童長期預防的一線用藥。11不良反應有肌痛、眩暈、體位性低血壓、血栓栓塞。C1INH濃縮劑:2008年納米濾過技術和巴氏消毒法制備的C1INH濃縮劑被美國食品及藥品管理局(FDA)通過可用于HAE預防性治療。11，22常見不良反應有上呼吸道感染、皮疹、頭痛等。

6 總結

HAE是一種極少見的遺傳性疾病，因病變涉及多個組織器官，臨床表現復雜多樣，給臨床診斷帶來一定的困難。目前HAE患者自首次癥狀出現3年內診斷率也不過38%；16誤診誤治亦非罕見，據報道，約20%以上的患者接受過抗過敏治療，17約30%以急性腹痛為主要表現的患者被誤施手術，13，14因約90%喉水腫窒息而死的患者未被確診和正確治療。19延誤診斷帶來的后果嚴重，期待廣大的醫療工作者正確認識此病；盡可能做到早診斷早治療，挽救患者生命、改善患者的生活質量。

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(收稿:2013－09－07 修回:2013－10－09)

Review on hered itary angioedem e

ZHANG Xue-ying，LIWen-fei.Department of Dermatology and Venerology，Shan County Central Hospital of Shan Dong Province，274300

Hereditary angioedema(HAE)is a race autosomal dominant disease caused bymutations in the C1INH gene.The characteristics of HAE are paroxysmal swelling of subcutaneous and submucosa of derma，respiratory tract，gastrointestinal tract and so on.The diagnosis of the disease is usually difficult because of the variety of the clinical symptoms.The clinical course and pathogenesis and treatment of HAE is reviewed.

hereditary angioedema

1山東省單縣中心醫院皮膚科，山東單縣，274300

2山東大學附屬千佛山醫院皮膚科，濟南，250014