吲哚美辛腸溶片口服致粒細胞缺乏1例

龔巧燕，陳俞先，管 玫

（四川大學華西醫院藥劑科，四川 成都 610041）

患者，女，69歲，因“全身皮疹1月，發熱伴寒戰、全身肌肉關節痛、咽痛17＋天”于2012年11月30日急診就醫。曾在當地醫院考慮為“發熱待診”，血培養示厭氧革蘭陽性球菌，予呋西地酸、依替米星等抗感染治療，但發熱高峰持續上升，最高達39．5℃。急診胸部CT示雙肺紋理增多，右肺上葉后段、雙肺下葉散在斑片、條索影，多系炎性病變；右肺上葉前段結節影，多系炎性結節。血常規示紅細胞(RBC)2．97 ×1012／L，血紅蛋白（Hb）89 g／L，血小板（PLT）340 ×109／L，白細胞（WBC）22．12 ×109／L，中性粒細胞（N）91．3% ；白蛋白 27．7 g ／L，鈉 130．4 mmol／L，鉀 3．35 mmol／L。予去甲萬古霉素及哌拉西林他唑巴坦抗感染治療后，體溫高峰明顯下降，肌痛未見緩解。于12月3日住院治療，入院診斷為敗血癥（革蘭陽性菌感染）、自身免疫系統疾病（待排除）、低蛋白血癥、中度貧血。12 月 6 日查血常規示 RBC 3．05×1012／L，Hb 91 g／L，PLT 340 ×109／L，WBC 23．14 ×109／L，N 87．7% 。入院后，考慮患者既往有“青霉素”過敏史，12月3日開始給予氨曲南及去甲萬古霉素抗感染治療，但仍反復發熱，最高體溫達39．2℃。先后換用萬古霉素聯合帕尼培南倍他米隆、氟康唑聯合莫西沙星抗感染治療，入院多次痰培養、血液及骨髓培養結果均為陰性，真菌G試驗陰性，骨髓穿刺及活檢未提示血液系統腫瘤。給予抗感染治療2周后體溫高峰未見明顯下降，大便常規、免疫全套、超聲心動圖未見明顯異常。12月 13日復查血常規示 Hb 80 g／L，PLT 210 ×109／L，WBC 23．29 ×109／L，N 89．8% ，N 計數 20．91 × 109／L。鑒于患者發熱、全身皮疹、全身關節肌肉痛、咽痛等臨床癥狀，且入院后給予抗感染治療效果欠佳，考慮“成人Still′s病”可能性較大，血液系統腫瘤不能除外。12月17日給予吲哚美辛腸溶片（上海信誼黃河制藥有限公司，批號為120701）25 mg，每日3次口服，并繼續給予氟康唑聯合莫西沙星抗感染。12月19日復查血常規示Hb 71 g ／L，PLT 62 × 109／L，WBC 21．63 × 109／L，N 71．4% ，N 計數15．44×109／L，于 12月 23日加用甲潑尼龍琥珀酸鈉 40 mg／氯化鈉注射液100 mL治療。12月24日復查血常規示 Hb 52 g／L，PLT 10 ×109／L，WBC 0．79 × 109／L，N 0．4% ；體格檢查示：雙下肺聞及較多濕羅音，胸部CT示“雙肺散在斑片影、磨玻璃樣影及條索影，多系感染”，經全科討論懷疑粒細胞缺乏由吲哚美辛腸溶片所致。立即停用該藥品，給予輸注紅細胞懸液、新鮮冰凍血漿、血小板、皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子，并加用帕尼培南倍他米隆抗感染治療。12月26日復查血常規示 Hb 72 g／L，PLT 53×109／L，WBC 6．31 × 109／L，N61．8% 。

討論：由于成人 Still′s病的治療主要采用非甾體抗炎藥、類固醇、抗風濕類藥物控制發熱、關節炎和全身癥狀，故給予該患者吲哚美辛治療[1]。治療前曾多次復查血常規示粒細胞和血小板均偏高，僅血紅蛋白降低，但加用吲哚美辛治療的第3天就出現了血小板急劇下降，由 210×109／L降至 62×109／L，加用的第 8天復查提示三系顯著降低，均達到Ⅳ度骨髓抑制，其中白細胞降至0．79×109／L，中性粒細胞降至 0．4% 。吲哚美辛常見的不良反應主要包括胃腸道反應及中樞神經系統癥狀，而粒細胞缺乏、再生障礙性貧血等血液系統不良反應雖較少見，一旦發生，后果嚴重，需引起高度重視。中性粒細胞缺乏的發生率，非甾體抗炎藥中，吲哚美辛僅次于安乃近和柳氮磺吡啶[2]。國內外均有吲哚美辛引起再生障礙性貧血、中性粒細胞缺乏的報道[3-5]，其機制尚未明確。推測可能是由于吲哚美辛在體內的主要代謝產物去氯苯甲酰化物，被活化的中性粒細胞中髓過氧化酶系統（MPO）氧化生成活性的亞胺苯醌中間體，該中間體對某些靶器官（如胃腸道、肝臟、骨髓等）產生特異質反應，從而引起胃腸道反應、肝損傷、骨髓抑制等不良反應[6-7]。因此，吲哚美辛導致的中性粒細胞缺乏可能與中性粒細胞發生的氧化應激反應有關。該患者入院時血常規示粒細胞偏高，雖然入院后使用的氨曲南、萬古霉素、帕尼培南倍他米隆、氟康唑和莫西沙星等抗感染藥物的說明書中標明其可導致粒細胞缺乏的不良反應，但在用藥期間曾多次復查血常規均未提示粒細胞降低，直到加用吲哚美辛后才出現三系顯著降低，出現了粒細胞缺乏，此后為預防感染再次加用帕尼培南倍他米隆抗感染治療。復查血常規示，粒細胞和血小板均有所恢復，并未出現再次降低的情況，因此判斷三系降低由吲哚美辛導致的可能性更大。該病例提示，醫務人員對于臨床常用的非甾體抗炎藥，除了關注其常見的胃腸道不良反應外，還應重視其可能導致全身其他系統的損害，如血小板減少、粒細胞缺乏等血液系統的不良反應[8]。尤其對于本身血液系統指標存在異常且免疫功能低下的老年患者，更應引起重視。

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