急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞及分子遺傳學(xué)改變與預(yù)后

梁 倩 綜述，崔久嵬，王冠軍審校

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院 腫瘤中心，吉林 長(zhǎng)春130021）

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋcute Lymphoblastic Leukemia，ALL）是一種淋巴細(xì)胞系前體細(xì)胞惡性克隆性血液病，是兒童最常見(jiàn)的白血病類型。兒童急性白血病中ALL占80%，成人急性白血病中ALL約占25%。其中約有80%兒童ALL和60%－70%成人ALL存在細(xì)胞遺傳學(xué)異常[1]。更多的患者能夠檢測(cè)出分子遺傳學(xué)異常，這些基因異常的發(fā)現(xiàn)使我們對(duì)于ALL的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)上升至分子層面，為ALL預(yù)后分層提供新的依據(jù)，并有助于我們尋找新的分子靶向治療靶點(diǎn)。

1 細(xì)胞遺傳學(xué)異常與預(yù)后

ALL的細(xì)胞遺傳學(xué)異常主要包括染色體數(shù)量異常和結(jié)構(gòu)改變，主要應(yīng)用常規(guī)染色體檢查和FISH方法進(jìn)行檢測(cè)。

1.1 超二倍體

超二倍體是染色體數(shù)目多于46條，常見(jiàn)于早前B細(xì)胞性ALL，可見(jiàn)于25%－30%的兒童ALL，而成人ALL發(fā)病率低，約為2%－11%[2]。其中以高超二倍體（染色體數(shù)＞50）在兒童ALL中發(fā)病率最高，可達(dá)20%－30%。非隨機(jī)增加的染色體以6、X、10、17、18、21號(hào)染色體最為常見(jiàn)[3]。超二倍體的兒童ALL患者預(yù)后較好，完全緩解率（complete remission，CR）可高達(dá)100%，5年無(wú)事件生存率（event－free survival，EFS）為71%－83%，5年總生存率（overall survival，OS）接近90%[2]。成人ALL中超二倍體預(yù)后相對(duì)較差，5年EFS僅為24%，OS為33%[3]。

1.2 亞二倍體

亞二倍體是染色體數(shù)目少于46條，其中以近二倍體（染色體數(shù)44－45）發(fā)病率最高，兒童及成人ALL的發(fā)病率分別為1%－7%和3%－10%[4]。亞二倍體丟失的染色體多發(fā)生于8、14、18、20、21號(hào)染色體，且常伴發(fā)6q－、10q－、11q－等染色體結(jié)構(gòu)異常。兒童亞二倍體ALL中近二倍體患者預(yù)后相對(duì)優(yōu)于其他伴染色體更少的患者，兩者8年EFS分別為52.2%和30.1%，8年 OS分別為69%和37.5%[5]。成人亞二倍體ALL總體預(yù)后不良，5年OS僅為24%[3]。

1.3 t（9；22）（q34；q11.2）

t（9；22）（q34；q11.2）是成人 ALL最常見(jiàn)的染色體異常，可形成BCR／ABL融合基因，根據(jù) Moorman等人研究，約發(fā)生于11%－29%的成人ALL，兒童ALL則相對(duì)較少，發(fā)生率約為2%－6%[6－9]。具有此染色體異常的患者應(yīng)用常規(guī)方案化療預(yù)后差，其5年EFS僅為16%，OS僅為22%，而BCR／ABL陰性患者5年EFS為36%，OS為41%[6]。研究表明，伴有此種染色體易位的患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植使其長(zhǎng)期生存率提高了30%－60%，隨著一代酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）伊馬替尼的使用，約有超過(guò)90%的BCR／ABL陽(yáng)性ALL患者達(dá)完全緩解。造血干細(xì)胞移植聯(lián)合伊馬替尼的患者，其3年EFS達(dá)58%，OS達(dá)65%，比單純應(yīng)用移植的患者（EFS 37%，OS 44%）預(yù)后明顯改善[9]。但BCR／ABL陽(yáng)性患者的復(fù)發(fā)仍然是臨床難題，盡管造血干細(xì)胞移植聯(lián)合伊馬替尼可將患者3年復(fù)發(fā)率從50.4%降至15%，但復(fù)發(fā)的BCR／ABL陽(yáng)性ALL患者繼續(xù)治療，其中位緩解時(shí)間僅為3.3個(gè)月[9，10]。

1.4 t（12；21）（p13；q22）

t（12；21）（p13；q22）是兒童 ALL最常見(jiàn)的染色體異常，可形成TEL／AML1融合基因，在兒童ALL中發(fā)病率約占20%－26%，成人 ALL相對(duì)少見(jiàn)，發(fā)病率僅占0%－4%[4]。絕大部分擁有此染色體異常的患者其免疫分型為前B細(xì)胞ALL。兒童患者預(yù)后較好，5年EFS高達(dá)80%，OS達(dá)94%，并且對(duì)于左旋門冬酰胺酶（L－Asp）治療敏感，其早期的緩解率可達(dá)94%，增大治療強(qiáng)度可提高療效[9，11]。存在此種染色體易位ALL約有83%的患者伴有其他染色體或TEL、AML1等基因異常，其中以der（21）t（12；21）預(yù)后最差，4年EFS僅為60%±22%[9]。

1.5 t（v；11q23）

t（v；11q23）是一組涉及到位于11q23上 MLL（Mixed Lineage Leukemia）基因重排的染色體易位。其中以t（4；11）（q21；q23）最為常見(jiàn)，可形成 MLL／AF4融合基因，常發(fā)于嬰兒，在年齡＜6個(gè)月的嬰兒ALL中發(fā)病率超過(guò)50%，而較大的嬰幼兒ALL發(fā)病率約為10%－20%，兒童ALL發(fā)病率為2%，而成人 ALL中的發(fā)病率不足10%[12]。伴有t（4；11）的成人ALL中位復(fù)發(fā)時(shí)間為6.5個(gè)月，5年OS僅為24%[6]。年齡＜3個(gè)月的嬰兒預(yù)后明顯差于其他年齡段嬰兒，兩者5年EFS分別為5%±5%和23.4%±4%[13]。伴有此染色體易位的患者早期的強(qiáng)的松誘導(dǎo)效果不佳。

1.6 t（1；19）（q23；p13.3）

t（1；19）（q23；p13.3）可形成 E2A／PBX1融合基因，其在兒童及成人的發(fā)病率分別為1%－6%和1%－3%[7]。伴有t（1；19）的ALL患者其免疫分型幾乎全為前B細(xì)胞ALL，在成人患者中，其預(yù)后較差，5年EFS為29%，OS為32%[6]。但近期研究表明，伴有此種染色體易位的成人ALL患者可從hyper－CVAD方案化療中獲益，增大化療強(qiáng)度有利于提高緩解率[14]。對(duì)于兒童患者來(lái)說(shuō)，t（1；19）／E2A－PBX1是中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的獨(dú)立不良預(yù)后因素，存在此染色體易位的患兒5年中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率（9.0%±5.1%）明顯高于不伴有此染色體易位的患兒（1.0%±0.4%）[15]。

2 分子遺傳學(xué)異常與預(yù)后

ALL涉及的分子遺傳學(xué)異常主要包括基因缺失、點(diǎn)突變、過(guò)度表達(dá)、擴(kuò)增等，目前主要采用全基因組／外顯子組／轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析、微陣列比較基因組雜交（array－based comparative genomic hybridization，aCGH）、單核苷酸多態(tài)性芯片（single nucleotide polymorphism－based array，SNP array）等方法進(jìn)行檢測(cè)。

2.1 IKZF1基因缺失

IKZF1基因位于染色體7p12，該基因缺失主要見(jiàn)于BALL，發(fā)生率為28.6%，在BCR／ABL陽(yáng)性ALL患者中發(fā)生率大于80%[16]。IKZF1編碼的Ikaros蛋白是含有DNA結(jié)合所必需的鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，其主要作用為調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的發(fā)育及功能，在淋巴系造血細(xì)胞的分化和增殖過(guò)程中起主要調(diào)節(jié)作用，在B－ALL Ikaros蛋白有腫瘤抑制因子的作用。IKZF1基因缺失可使編碼的Ikaros蛋白與DNA結(jié)合能力減弱，從而使Ikaros活性減弱導(dǎo)致淋巴細(xì)胞成熟障礙[17]。許多研究表明，IKZF1基因缺失與ALL高復(fù)發(fā)率、不良事件（復(fù)發(fā)、死亡、第二腫瘤發(fā)生等）發(fā)生相關(guān)，伴有此基因缺失的患者5年不良事件發(fā)生率（74.6%±7.9%）及5年復(fù)發(fā)率（73.4%±8%）明顯高于不伴有此基因缺失患者（5年不良事件發(fā)生率27.1%±3.9%；5年復(fù)發(fā)率25.2%±3.8%），提示IKZF1基因缺失成為獨(dú)立于年齡、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等的危險(xiǎn)因素。在BCR／ABL陽(yáng)性ALL患者中存在IKZF1基因缺失的患者累積復(fù)發(fā)率為69.1%明顯高于不伴有該基因缺失患者（40.4%）[16，18－20]。伴有IKZF1基因異常的 BCR／ABL 陰 性ALL與BCR－ABL陽(yáng)性基因表達(dá)特征相似，提示該類型ALL可能存在尚未鑒別出的活化的酪氨酸激酶異常[21]。

2.2 PAX5基因異常

PAX5基因位于染色體9p13.2，該基因異常多見(jiàn)于BALL，可見(jiàn)于超過(guò)30%的B－ALL患者[22]。PAX5編碼轉(zhuǎn)錄子PAX5a又被稱為B細(xì)胞特異性激活蛋白（B Cell－Specific Activator Protein，BASP），特異性的在 B細(xì)胞中表達(dá)。PAX5a／PASB一方面可作為激活因子激活B系特異性基因調(diào)節(jié)B細(xì)胞定向增殖、分化、發(fā)育，另一方面可抑制T淋巴細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)錄必需基因活性，從而抑制非B系基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)[23]。PAX5基因異常主要包括缺失、擴(kuò)增、點(diǎn)突變、重排等，最常見(jiàn)方式為缺失。缺失主要涉及PAX5全基因及其部分側(cè)翼連接基因，且常伴有9p13.2CDKN2A／B基因缺失。亦可形成PAX5－ETV6、PAX5－ENL等融合基因，已證實(shí)，形成融合基因后PAX5失去自身作用，導(dǎo)致B細(xì)胞分化阻滯。有研究顯示PAX5完全缺失是白血病生成的二次事件，與BCR／ABL、TCF3／PBX1的出現(xiàn)及低白細(xì)胞數(shù)有相關(guān)性[24]。目前研究并未顯示PAX5缺失與預(yù)后有明確相關(guān)性，但有研究顯示在兒童ALL存在PAX5缺失的患者在治療第8及29天，微小殘留病水平低于不伴有PAX5基因缺失的患者[18]。

2.3 CDKN2A／B基因缺失

CDKN2A／B基因位于染色體9p21，該基因缺失可見(jiàn)于約30%的兒童和成人B－ALL患者，而在BCR／ABL陽(yáng)性ALL患者中其發(fā)生率高達(dá)47%[25]。此外，CDKN2A／B基因缺失可見(jiàn)于30%－70%的T－ALL患者[26]。CDKN2A／B基因編碼INK4家族細(xì)胞周期蛋白依賴的激酶抑制因子p15INK4B，p16INK4A以及蛋白p14ARF，主要作用為抑制 MDM2的E3連接酶活性，穩(wěn)定P53。CDKN2A／B基因純合子的缺失可導(dǎo)致該基因功能減弱。CDKN2A／B基因缺失與ALL的預(yù)后相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議，但有研究表明，BCR／ABL陽(yáng)性并伴有CDKN2A／B基因缺失的患者，其中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其累計(jì)復(fù)發(fā)率（73.3%）明顯高于不伴有該基因缺失的患者（38.1%）。2年EFS和 OS分別為22.2%和57.2%，明顯低于不伴有該基因缺失的患者（EFS 57.6%，OS 77.8%）[25]。

2.4 CRLF2基因過(guò)度表達(dá)

CRLF2基因位于Xp22.3Yp11.3，該基因過(guò)度表達(dá)可見(jiàn)于12.5%－15%的無(wú)其他分子異常（如 MLL、BCR／ABL、TCF3等）的B－ALL患者[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)伴發(fā)Down綜合征的ALL患者中CRLF2基因過(guò)度表達(dá)可高達(dá)50%－60%，提示其與21三體患者的腫瘤形成密切相關(guān)[28]。CRLF2基因編碼胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生素受體，該受體參與活化STAT3，STST5及JAK2信號(hào)通路，在T淋巴細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的增殖、發(fā)育中起重要作用，主要涉及到炎癥及過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生過(guò)程[29]。CRLF2基因重排及形成IGH／CRLF2融合基因都可導(dǎo)致CRLF2基因高表達(dá)。在高危組B－ALL患者中發(fā)現(xiàn)CRLF2基因過(guò)度表達(dá)與IKZF1基因異?？砂榘l(fā)出現(xiàn)。CRLF2基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控信號(hào)通路與BCR／ABL有部分重疊，這可能是部分BCR／ABL陰性患者使用TKI藥物有效的原因，這對(duì)BCR／ABL陰性ALL治療指出新的方向。CRLF2基因過(guò)度表達(dá)提示預(yù)后不良，BCR／ABL陰性兒童ALL患者伴有CRLF2基因過(guò)度表達(dá)，其4年EFS為62.7%±12.1%，差于不伴有該基因異常的患者（EFS 88.1%±2.9%）。在成人ALL中伴有此CRLF2基因過(guò)度表達(dá)的患者，其無(wú)病生存期為17.8個(gè)月，總生存期為25.5個(gè)月，明顯差于不伴有該基因異常的患者（無(wú)病生存期37.8個(gè)月，總生存期未到）[30，31]。

2.5 BAALC基因過(guò)度表達(dá)

BAALC基因位于染色體8q22.3，其編碼的蛋白與目前已知的蛋白和功能域無(wú)同源性，BALLC基因的表達(dá)水平與ALL患者免疫表型密切相關(guān)，在T－ALL及伴有髓系表達(dá)的ALL患者中其表達(dá)明顯升高，但并未有大型研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果。正常情況下，BAALC基因僅在哺乳動(dòng)物神經(jīng)外胚層及骨髓造血前體細(xì)胞中表達(dá)，目前對(duì)BAALC高表達(dá)導(dǎo)致白血病發(fā)生的機(jī)制尚不明確，但已發(fā)現(xiàn)其過(guò)度表達(dá)常伴有CD133、CD34、KIT、NPR3的表達(dá)上調(diào)，并且BAALC基因表達(dá)增高程度與BCR／ABL、MLL／AF4、CD34＋檢出率呈正相關(guān)。在B－ALL中BAALC基因過(guò)度表達(dá)提示預(yù)后不良，表達(dá)程度越高CR率越低，OS越短[32]。在T－ALL中BAALC基因過(guò)度表達(dá)組患者的4年無(wú)復(fù)發(fā)生存率（Relapse－free Survival，RFS）為33%，明顯低于BAALC基因低表達(dá)組患者（RES為81%）[33]。

2.6 NOTCH1基因突變

NOTCH1基因位于染色體9q34，編碼NOTCH1受體，是T－ALL患者中常見(jiàn)的體細(xì)胞基因突變，可見(jiàn)于超過(guò)50%的T－ALL患者[34]。正常的NOTCH1受體是造血干細(xì)胞向T細(xì)胞方向分化、T細(xì)胞譜系發(fā)育、TCR基因重排等過(guò)程信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要參與者。NOTCH1基因突變位置主要涉及NOTCH1蛋白的異二聚體區(qū)（heterodimer domain，HD）或PEST區(qū)，HD區(qū)突變使得胞外和滅活的NOTCH1的跨膜組件間的非共價(jià)鍵穩(wěn)定，產(chǎn)生不依賴于活性NOTCH1的配體。框移突變使得C末端負(fù)性調(diào)節(jié)PEST區(qū)部分或全部丟失，進(jìn)而由于活化受體降解減弱導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)NOTCH1水平增高。NOTCH1基因突變通過(guò) Pre－TCR，NF－κB，RAS等信號(hào)通路互相影響形成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同導(dǎo)致T－ALL發(fā)生。目前對(duì)于NOTCH1基因突變對(duì)預(yù)后影響仍存在爭(zhēng)議，但有研究顯示，存在NOTCH1基因突變的患者微小殘留病陰性率（59%）高于突變陰性患者（39%），雖5年EFS兩者無(wú)明顯區(qū)別，但NOTCH1基因突變陽(yáng)性患者5年OS（93%）高于突變陰性患者（83%）[34]。

2.7 FBXW7基因突變

FBXW7基因位于4q31.3，編碼蛋白為一種泛素連接酶，可見(jiàn)于約為11%－31%的T－ALL患者中。正常情況下FBXW7基因參與組成SCF（Skp1－Cul1－F－box）復(fù)合物，作用于MYC，JUN，NOTCH1等靶點(diǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)NOTCH1水平進(jìn)而抑制腫瘤產(chǎn)生[35]。FBXW7基因突變常與NOTCH1基因突變伴生，提示預(yù)后良好，存在FBXW7基因突變的患者5年 OS（100%）高于突變陰性患者（87%）[34]。

2.8 T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）相關(guān)基因易位

此類基因易位斷裂點(diǎn)位于常染色體14和7號(hào)染色體上的TCR部位，主要累及14q11的TCRα／δ，7p14的TCRγ及7q34的TCRβ[29]。發(fā)生易位后TCR增強(qiáng)子與對(duì)手基因并列存在并使其激活，其中常見(jiàn)的類型為t（10；14）（q24；q11），在兒童及成人T－ALL中發(fā)病率分別為7%和30%。該種易位使得10q24的TLX1（又稱為HOX11）基因與TCRα／δ并置。HOX11為HOX家族基因成員，HOX基因主要作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移和某些特異性基因表達(dá)。發(fā)生并置后使得HOX11基因激活并過(guò)度表達(dá)，致使T細(xì)胞成熟障礙。研究表明，HOX11基因過(guò)度表達(dá)的ALL患者組其2年RFS（74%）優(yōu)于陰性及低表達(dá)組（RFS 59%），兩者OS無(wú)差異[36－38]。除此以外，TLX3（又稱為 HOX11L2）基因異常亦常見(jiàn)，與HOX11基因同為HOX家族基因，位于染色體5q35，其發(fā)病率在T－ALL中為13%。HOX11L2基因過(guò)度表達(dá)提示預(yù)后不良，無(wú)論在2年RFS（28%）還是OS（53%）均差于HOX11L2基因陰性及低表達(dá)患者組（RFS 70% ，OS 76%）[38]。

2.9 SIL／TAL1融合基因

SIL／TAL1融合基因常見(jiàn)于T－ALL患者，SIL／TAL1是1號(hào)染色體p32發(fā)生基因缺失，使得TAL1的5’區(qū)被SIL基因5’調(diào)節(jié)區(qū)和非翻譯區(qū)取代，編碼形成的融合蛋白上調(diào)TAL1表達(dá)，從而使T細(xì)胞過(guò)度增殖發(fā)育，導(dǎo)致白血病發(fā)生。SIL／TAL1在成人和兒童T－ALL中發(fā)病率分別為14%和3%，目前認(rèn)為存在SIL／TAL1融合基因檢出與患者高緩解率、高復(fù)發(fā)率相關(guān)，但對(duì)總生存率無(wú)確切影響。

2.10 CALM／AF10融合基因

CALM／AF10融合基因發(fā)生于約為10%的T－ALL患者中，形成融合基因?qū)υ旒?xì)胞分化的影響是通過(guò)上調(diào)HOX－A完成的。Vahid等人研究顯示CALM／AF10融合基因預(yù)后與TCR狀態(tài)及ETP表型相關(guān)，TCR陰性T－ALL中CALM／AF10融合基因表達(dá)陽(yáng)性的患者3年EFS（27%）及OS（21%）均低于CALM／AF10融合基因陰性的患者（EFS 45%，OS 59%），TCR陽(yáng)性可改善CALM／AF10融合基因表達(dá)陽(yáng)性患者的預(yù)后（EFS 80%，OS 100%）。相反，ETP表型陽(yáng)性T－ALL中CALM／AF10融合基因表達(dá)陽(yáng)性的患者3年EFS（22%）及OS（22%）均低于CALM／AF10融合基因陰性的患者（EFS 47%，OS 61%），ETP表型陰性可改善CALM／AF10融合基因表達(dá)陽(yáng)性患者的預(yù)后（EFS 69%，OS 74%）[39]。

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