茵梔黃顆粒致藥物性肝炎2例

蔣 杰，勞國琴，張誼芳（紹興市第六人民醫院藥劑科，浙江 紹興 312000）

茵梔黃顆粒致藥物性肝炎2例

蔣 杰，勞國琴，張誼芳（紹興市第六人民醫院藥劑科，浙江 紹興 312000）

病例1：患者，男性，46歲，因肝功能異常服用茵梔黃顆粒降酶退黃治療，后出現嘔吐、乏力，小便顏色進行性加深，并伴有畏寒、發熱，體溫最高達39.0 ℃。自行停藥后體溫降至正常，癥狀緩解。2個月后再次服用茵梔黃顆粒，畏寒、發熱、乏力、尿黃癥狀再次出現。于外院查肝功能示：TBIL 65.7 μmol·L-1，DBIL 34.8 μmol·L-1，ALT 939.2 IU·L-1，AST 489.9 IU·L-1，γ-GT 785.0 IU·L-1，診斷為藥物性肝炎。即刻停藥，予保肝、利膽、降酶治療，45 d后，患者肝功能恢復正常。病例2：患者，女性，51歲，因急性戊型肝炎在我院住院治療，治療2個月病情好轉后出院，出院后服用茵梔黃顆粒降酶退黃治療10余天，服藥期間出現發熱、嘔吐、腹脹、納差，肝功能示：TBIL 22.8 μmol·L-1，DBIL 16.0 μmol·L-1，ALT 308.0 IU·L-1，AST 309.0 IU·L-1，γ-GT 237.0 IU·L-1，AKP 258.0 IU·L-1，診斷為藥物性肝炎。即刻停藥，予保肝、退黃、降酶等對癥治療，35 d后，患者肝功能恢復正常。

茵梔黃顆粒；藥物性肝炎；肝損害；藥品不良反應

1 臨床資料

病例1：患者，男性，46歲，因“反復畏寒、發熱、嘔吐、乏力、尿黃2個月余，再發3 d”于2013年7月20日入院。平素體健，有前列腺增生和脂肪肝史1年，否認病毒性肝炎史、長期用藥及藥物成癮史、其他食物及藥物過敏史。無結核病、糖尿病、冠心病等病史，無疫區及不潔食物接觸史。患者自述入院前2個月因肝功能輕度異常，服用茵梔黃顆粒（魯南厚普制藥有限公司，批號00912170）6 g，tid，降酶退黃治療，在服藥后出現畏寒、發熱，體溫最高可達39.0 ℃，全身出汗明顯，伴嘔吐、乏力、尿黃呈濃茶水樣，后自行停用茵梔黃顆粒，未進一步就診及明確病因。3 d前再次服用茵梔黃顆粒（魯南厚普制藥有限公司，批號00912170），畏寒、發熱、乏力、尿黃癥狀再次出現，體溫最高為38.7 ℃，無食欲減退，無惡心嘔吐。于外院查肝功能示：TBIL 65.7 μmol·L-1，DBIL 34.8 μmol·L-1，ALT 939.2 IU·L-1，AST 489.9 IU·L-1，γ-GT 785.0 IU·L-1，為進一步診治入我院。入院查體：神志清，精神可，皮膚鞏膜輕度黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，各淺表淋巴結未及腫大，心、肺無特殊，腹平軟，腹壁靜脈未見明顯曲張，未及壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝區無叩痛，墨菲氏征陰性，移動性濁音陰性，雙下肢不腫。入院輔助檢查尿常規：尿膽紅素（–）、尿膽原（–）；肝功能示：TBIL 22.3 μmol·L-1，DBIL 9.8 μmol·L-1，ALT 458.0 IU·L-1，AST 83.0 IU·L-1，γ-GT 644.0 IU·L-1，AKP 117 IU·L-1；乙肝五項、甲肝、丙肝、丁肝、戊肝、HIV、梅毒、自身免疫抗體均（–）；血常規、糞常規、凝血功能、電解質均未見異常；B超示：肝實質回聲增粗增強、右腎囊腫。根據患者每次起病前都有服用茵梔黃顆粒，結合臨床表現及輔助檢查，診斷為藥物性肝炎，予復方甘草酸苷注射液、多烯磷脂酰膽堿注射液、注射用還原型谷胱甘肽進行治療，患者病情好轉，肝功能逐漸恢復正常，于2013年9月3日出院。

病例2：患者，女性，51歲，因“納差、上腹脹不適3個月”入院。患者有急性戊型肝炎史，曾于2012年12月10日在無明顯誘因下出現胃納不佳，進食后感上腹部飽脹不適，并發現尿黃似濃茶樣，來我院住院治療，診斷為“急性戊型肝炎”，予復方甘草酸苷注射液、注射用還原型谷胱甘肽、促肝細胞生長素注射液、門冬氨酸鳥氨酸注射液、腺苷蛋氨酸注射液護肝降酶退黃治療，2個月后病情好轉，予以出院。出院后繼續口服茵梔黃顆粒和甘草酸二銨腸溶膠囊。入院前10 d患者服用茵梔黃顆粒（魯南厚普制藥有限公司，批號1106737）6 g，tid，之后出現發熱、嘔吐癥狀，并再次感覺胃脘部飽脹不適，食欲下降。入院前1 d查肝功能示：TBIL 22.8 μmol·L-1，DBIL 16.0 μmol·L-1，ALT 308.0 IU·L-1，AST 309.0 IU·L-1，γ-GT 237.0 IU·L-1，AKP 258.0 IU·L-1，門診擬“藥物性肝炎”收入病房。2013年2月25日入院查體：神志清，皮膚鞏膜無黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，全身淺表淋巴結未及腫大，兩肺呼吸音清，心律齊，腹平軟，無壓痛，肝脾肋下未及，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫，神經系統檢查陰性。入院輔助檢查尿常規：尿膽紅素（–）、尿膽原（–）；乙肝五項、甲肝、丙肝、丁肝、戊肝、HIV、梅毒、自身免疫抗體均呈陰性；TG 1.96 mmol·L-1；血常規、糞常規、凝血功能、電解質指標均未見異常；B超示：肝實質回聲增粗，膽囊息肉。結合患者臨床表現及輔助檢查，排除戊型肝炎復發可能，診斷為藥物性肝炎，予復方甘草酸苷注射液、多烯磷脂酰膽堿注射液、注射用還原型谷胱甘肽治療，患者病情好轉，肝功能基本恢復，于2013年3月31日出院。

2 討論

2例患者分別因脂肪肝和急性戊型肝炎服用茵梔黃顆粒。服藥前肝功能均無明顯異常，但在服藥后均出現了發熱、嘔吐、乏力等癥狀，且肝功能受損突然加重，血清ALT均明顯升高超過正常值上限2倍，均有肝細胞損害、肝內膽汁淤積的病理改變和臨床表現，實驗室查病毒性肝炎和自身免疫抗體等指標均呈陰性。病例1患者兩次起病前都有服用茵梔黃顆粒史，在停藥后上述癥狀消失，但重新服用后再次出現上述癥狀。病例2患者在起病前同時合用了甘草酸二銨腸溶膠囊，但患者在發病前后兩次住院期間均使用過甘草酸制劑行護肝降酶治療，肝功能均好轉。根據患者口述，發熱、嘔吐等癥狀出現在服用茵梔黃顆粒之后，基于上述原因，病例2患者可排除甘草酸二銨腸溶膠囊引起藥物性肝炎的干擾。結合藥物性肝炎的臨床診斷標準[1]，該2例患者均符合藥物性肝炎的診斷，且考慮肝功能損害因服用茵梔黃顆粒所致。

茵梔黃顆粒是由茵陳、梔子、黃芩苷、金銀花經現代生產工藝制成的中藥顆粒劑，具有清熱解毒，利濕退黃和降低丙氨酸氨基轉移酶的作用，主要用于濕熱引起毒邪內蘊所致急性、慢性肝炎和重癥肝炎[2]，在我國各型肝炎的治療中應用廣泛。茵梔黃制劑的不良反應報道多為注射劑，且反應類型以過敏反應、藥物熱和消化系統損害為主[3-4]，致藥物性肝炎和黃疸加重的病例也有報道。李佐法等[5]收集并分析了97例茵梔黃注射液的不良反應，其中有3例導致了黃疸加重；賈玲玲[6]報道了3例兒童患者用于退黃治療而引起黃疸加重的病例。相對于注射劑而言，茵梔黃口服顆粒制劑副作用少，耐受性好，其在新生兒人群中都有廣泛應用[7-8]，不良反應報道較注射劑少見。目前，茵梔黃致藥物性肝炎的報道不多且機制并不明確。分析該2例病例，筆者認為可能的機制是：1）與遺傳性肝臟代謝酶缺陷有關[9]；2）與患者的特異體質有關，2例患者本身均有肝臟基礎疾病，對藥物代謝能力低，機體耐受力較弱，易發生藥物中毒反應；3）與藥物制劑的生產工藝有關。該病例提示臨床在使用茵梔黃顆粒進行護肝退黃時應慎重，警惕其可加重肝損害的可能性，在使用該藥時應根據患者的特異體質、一般情況及罹患疾病合理用藥。告知患者在使用本品時一旦出現發熱、嘔吐、乏力、黃疸等癥狀應立即就醫，用藥期間也應注意定期監測肝功能。

[1]黃飛，馬麗佳.導致藥物性肝炎發生的藥物及發病機制[J].中國醫藥指南，2012，10（16）：69-70.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典·臨床用藥須知（中藥成方制劑卷）[M]．北京：中國醫藥科技出版社，2011：167．

[3]王亞華，祝永明，涂厲標.茵梔黃注射液的不良反應與安全性評價[J].醫藥導報，2009，28（12）：1647-1648.

[4]李生洪，賈守寧，馬春花.茵梔黃注射液的不良反應及其防治措施[J].中成藥，2009，31（1）：163-164.

[5]李佐法，張文東，張岫美.97例茵梔黃注射液不良反應病例分析[J].中國藥物警戒，2010，7（7）：442-443.

[6]賈玲玲.茵梔黃注射液退黃引起黃疸一過性加深3例[J].兒科藥學雜志，2002，8（3）：57.

[7]王弢.茵梔黃顆粒治療新生兒黃疸50例臨床觀察[J].中國醫藥指南，2013，11（9）：653-654.

[8]邵磊.茵梔黃顆粒輔助治療新生兒黃疸效果觀察[J].中國鄉村醫藥，2013，20（4）：50-51.

[9]滕光菊，孫穎，常彬霞，等.藥物性肝損傷的致病機制及影響因素[J]．肝臟，2011，16（6）：497-500.

Two cases of drug-induced hepatitis caused by Yinzhihuang granules

JIANG Jie, LAO Guo-qin, ZHANG Yi-fang(Department of Pharmacy, the Sixth People's Hospital of Shaoxing, Shaoxing 312000, China)

Case 1: one 46-year-old male patient developed vomiting, lack of power, yellow urine with chill and fever after receiving Yinzhihuang granules for the treatment of abnormal liver function. The highest body temperature was 39.0 ℃. All the above symptoms alleviated after discontinuation of the drug. Two months later, Yinzhihuang granules were taken again and the symptoms of chill, fever, lack of power and yellow urine reappeared. Laboratory examinations were as follows: TBIL 65.7 μmol·L-1, DBIL 34.8 μmol·L-1, ALT 939.2 IU·L-1, AST 489.9 IU·L-1, γ-GT 785.0 IU·L-1. Drug-induced hepatitis was diagnosed and Yinzhihuang granules were stopped. Treatments of protecting liver function, depressing transaminase and abating jaundice were given to the patient. After 45 days, the patient discharged with normal liver function. Case 2: one 51-year-old female patient was admitted to hospital because of acute hepatitis E. The liver function of the patient recovered after 2-month treatment, and then the patient discharged with Yinzhihuang granules. Ten days later, the patient developed fever, vomiting, abdominal distention and anorexia. Laboratory fi ndings were: TBIL 22.8 μmol·L-1, DBIL 16.0 μmol·L-1, ALT 308.0 IU·L-1, AST 309.0 IU·L-1, γ-GT 237.0 IU·L-1, AKP 258.0 IU·L-1. The patient was hospitalized again and the clinical diagnosis was drug-induced hepatitis. Yinzhihuang granules were stopped, and the symptomatic treatments of protecting liver function, depressing transaminase and abating jaundice were given immediately. About 35 days later, hepatic function of the patient recovered to normal.

Yinzhihuang granules; Drug-induced hepatitis; Liver impairment; Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 – 8157(2014)03 – 0191 – 03

2013-12-26

2014-03-11）

蔣杰，男，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：jiangjie0202@163.com