靜脈滴注藻酸雙酯鈉引起缺血性陰莖異常勃起機制的探討

袁亦銘彭曉輝王 剛崔萬壽彭 靖

張志超1高 冰1宋衛東1辛鐘成1周利群1

1. 北京大學第一醫院泌尿外科, 北京大學泌尿外科研究所 （北京 100034）; 2. 河北省秦皇島市第一醫院

靜脈滴注藻酸雙酯鈉引起缺血性陰莖異常勃起機制的探討

袁亦銘1△彭曉輝2△王 剛1*崔萬壽1彭 靖1

張志超1高 冰1宋衛東1辛鐘成1周利群1

1. 北京大學第一醫院泌尿外科, 北京大學泌尿外科研究所 （北京 100034）; 2. 河北省秦皇島市第一醫院

目的探討靜脈滴注藻酸雙酯鈉導致缺血性陰莖異常勃起的臨床特點及其機制。方法 分析北大醫院男科中心2010年至2012年收治的9例靜脈滴注藻酸雙酯鈉后出現缺血性陰莖異常勃起患者的病史、臨床表現特點、實驗室檢查及治療。同時檢索萬方醫學數據庫文獻，分析靜脈滴注藻酸雙酯鈉導致的缺血性陰莖異常勃起的臨床特點、治療方法。結果萬方醫學數據庫1998年至2013年文獻共報道49例靜脈滴注藻酸雙脂鈉后發生的陰莖異常勃起病例。我院共收治9例靜脈滴注藻酸雙酯鈉引起的缺血性陰莖異常勃起的患者，應用藻酸雙酯鈉24h內發病的3例，其他為應用藻酸雙酯鈉2～7d；9例患者血常規及凝血功能檢查均無明顯異常。文獻中49例患者，應用藻酸雙酯鈉24h內發病3例，其他應用藻酸雙酯鈉2～20d，平均4～5d；報道血常規及凝血結果的6例，均無異常；2例報道陰莖海綿體內血液呈高凝狀態。結論靜脈滴注藻酸雙酯鈉后，可能使陰莖海綿體局部血液粘滯狀態改變，出現高凝狀態，導致缺血性陰莖異常勃起發生。陰莖異常勃起出現后，應及時處理，盡早使用海綿體內縮血管藥物注射、海綿體抽血或陰莖頭陰莖海綿體分流術等方式處理。

藻酸雙酯鈉; 陰莖異常勃起

藻酸雙酯鈉（Polysaccharide sulfate, PSS）是酸性多糖類藥物，是以藻酸為基礎原料，用化學方法引入有效基團合成而得，具有改善血液流變學的粘彈性的作用，其抗凝血效力相當于肝素的1/3～1/2，主要用于缺血性腦血管病如腦血栓、腦栓塞、短暫性腦缺血發作及心血管疾病如高血壓、高脂蛋白血癥、冠心病、心絞痛等疾病的防治。藻酸雙酯鈉臨床使用主要分為片劑和注射液兩種制劑類型，臨床較常用的為藻酸雙脂鈉注射液，使用方法為靜脈滴注。

近年來PSS引起陰莖異常勃起病例時有報道[1-7]，筆者回顧性分析北大醫院男科中心2010年至2012年收治的9例靜脈滴注藻酸雙酯鈉引起缺血性陰莖異常勃起病例，結合國內近幾年報道的49例病例，分析其病史、臨床特點及其檢查資料，探討PSS引起陰莖異常勃起的發病機制。

資料與方法

一、臨床資料

北大醫院男科中心診治的靜脈滴注PSS引起缺血性陰莖異常勃起9例患者，年齡為（46.1±5.3）歲（39～56歲）。其中，3例患者為靜脈滴注PSS開始后24h內發生陰莖異常勃起，其他患者使用PSS 2～7d后發生陰莖異常勃起，發病到住院時間18～170h。9例患者中，高血脂6例、高血壓6例、冠心病2例、糖尿病1例（有患者同時患多種疾?。?。

二、文獻檢索

通過萬方文件檢索進行檢索并查閱原始文獻，對1998年1月至2013年12月國內公開發行的、有關PSS導致的陰莖異常勃起的文獻報道，進行總結分析，剔除綜述性文獻及對患者用藥方法、發病情況交代不清的報道后，共查閱到14篇文獻，共計49例。其中高血脂20例、高血壓8例、冠心病4例、糖尿病3例和腦梗2例，其中3例患者在應用PSS 24h內發生異常勃起，其他患者應用PSS后2～20d不等出現陰莖異常勃起，平均4～5d。

結 果

北大醫院男科中心診治的9例PSS引起陰莖異常勃起患者病史、臨床表現及陰莖血管彩超、陰莖海綿體靜脈血氣分析（部分患者因異常勃起時間過長，陰莖海綿體內血液凝固，穿刺無法抽出血液而不能進行陰莖海綿體靜脈血氣分析）均符合缺血性陰莖異常勃起表現。血常規及凝血功能檢查均無明顯異常。9例患者中2例患者行陰莖海綿體注射去氧腎上腺素，1例無效，1例有效，但短時間內再次勃起。8例患者曾于當地醫院行陰莖海綿體穿刺沖洗，治療時癥狀緩解，數小時后再次勃起。9例患者中除1例拒絕手術外，其他8例患者均行陰莖海綿體-陰莖頭分流術+隧道術。術后患者癥狀均逐漸改善，術后復查陰莖彩色雙功能多普勒超聲（CDDU）可見動脈血流。

通過萬方文件檢索到的PSS導致的陰莖異常勃起49例患者中，高血脂20例、高血壓8例、冠心病4例、糖尿病3例、腦梗2例，其中3例患者在使用PSS后24h內發生異常勃起，其他患者發生均在應用PSS后2～20d不等。除1例藻酸雙酯鈉用量為每天200mg外，其他患者用量均為100～150mg加入5%葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉溶液中，其中報道血常規及凝血結果的6例，均無異常；2例報道陰莖海綿體內血液呈高凝狀態。49例患者中1例過量用藥患者未經特殊處理14h后自行緩解，1例患者海綿體注射阿拉明后緩解，18例經陰莖海綿體穿刺肝素沖洗后緩解，12例手術治療后緩解，其余患者經保守治療，陰莖逐步纖維化。

討 論

陰莖異常勃起是指與性欲和性刺激無關，持續4h以上的陰莖勃起?？煞譃榈土髁啃停o脈型、缺血型）和高流量型（動脈型、非缺血型）。其中，缺血性陰莖異常勃起是常見的類型，占全部患者的80%～90%，主要由持續性血管外或血管內白膜下小靜脈阻塞，海綿竇內血液不能正?；亓鞯襟w循環所致[8,9]，靜脈回流受阻，繼而動脈流入發生障礙，組織缺血、缺氧，最終纖維化，性功能喪失。缺血性陰莖異常勃起的病因有藥物性、血液病、神經因素、腫瘤和特發性等。藥物引起的陰莖異常勃起常見于抗精神病藥、鎮靜藥、抗高血壓藥、中樞興奮藥及海綿體內注射治療勃起功能障礙的血管活性藥物[10]。藻酸雙脂鈉所致的陰莖異常勃起文獻報道近年來時有報道。

有報道顯示PSS可以提高一氧化氮合酶（NOS）活性[11]，NOS是生成NO的關鍵酶，NO在陰莖勃起的生理過程中起著關鍵的神經遞質作用，通過激活鳥苷酸環化酶使cGMP水平升高，導致細胞內鈣離子濃度下降及平滑肌舒張[12]，最終引起陰莖海綿體擴張及陰莖勃起。陰莖海綿體內局部NO濃度高于正常勃起需要濃度或能引起陰莖勃起的NO濃度維持時間過長就可能會引起陰莖異常勃起。

PSS與肝素有相似的分子結構，具有肝素樣生理活性。PSS對凝血因子FILa和FXa的作用起到抗凝效果，其抗凝血效力相當于肝素的1/3～1/2。結果顯示PSS主要通過作用于FIIa因子發揮抗凝血作用，強度與低分子肝素類似；對FXa作用較弱。肝素是常用的抗凝劑，有少量應用肝素誘發缺血性異常勃起的報道[13]。其機制可能為肝素誘導的抗血小板抗體可能會導致陰莖海綿體內血小板聚集，增加血液的凝固性，改變陰莖血流導致缺血性陰莖異常勃起。肝素誘導的血小板減少癥（HIT）常發生于肝素治療后5～10d，其發生的原因是患者體內產生了針對血小板因子4和肝素形成的復合物的抗體。HIT臨床有分為3型，隱性HIT、HIT、肝素誘導的血小板減少癥和血栓形成（HITT）。其中以隱性HIT最常見，表現為H-PF4抗體陽性，血小板正常，無血栓形成，常被認為是“正常者”，具有潛在的血栓危險性[14]。靜脈滴注PSS引起異常勃起患者出凝血時間、血小板均無明顯異常，陰莖海綿體內血液顯示高凝狀態，與隱性HIT有相似之處。筆者認為靜脈滴注PSS引起的局部高凝狀態是異常勃起的重要原因。本研究中的9例患者和文獻中報道的49例患者均為靜脈滴注，未見口服PSS引發陰莖異常勃起病例的報道，也沒有關于PSS與血小板因子復合物抗體的文獻報道。

由于PSS治療針對的人群為心腦血管疾病及高血脂患者，這些患者在應用PSS前并無陰莖異常勃起病史，且心腦血管疾病為動脈型血栓，與異常勃起的靜脈型血栓發生機制不同，故筆者認為心腦血管疾病及高血脂與陰莖異常勃起無明確關系。

綜上所述，靜脈滴注PSS引起陰莖異常勃起主要是PSS提高陰莖海綿體內NO濃度和引進陰莖海綿體局部凝血異常兩種因素的一種或兩種共同作用的結果。

1 劉保興, 辛鐘成, 宋衛東, 等. 缺血性陰莖異常勃起病因和危險因素分析. 臨床泌尿外科雜志 2007; 22(11): 825-827

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3 詹勝利, 蔡明, 石炳毅, 等. 藻酸雙酯鈉致陰莖異常勃起2例報告并文獻復習. 醫學臨床研究 2009; 26(8): 1460-1462

4 楊義, 雷力力, 秦文波. 藻酸雙酯鈉致陰莖異常勃起3例.藥物不良反應雜志 2008; 10(3): 210-211

5 桂士良, 秦文波, 羅振國, 等. 藻酸雙酯鈉致陰莖異常勃起11例分析. 黑龍江醫藥科學 2010; 33(4): 68-69

6 陳險峰, 陳新峻, 陳功震. 藻酸雙酯鈉致陰莖異常勃起1例報告. 中國男科學雜志 2003; 17(1): 25

7 泰學軍, 黃義明. 藻酸雙酯鈉致陰莖異常勃起-例報告.青海藥學雜志 2011; 41(10): 65

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10 Huang YC, Harraz AM, Shindel AW,et al. Evaluation and management of Priapism: 2009 Update.Nat Rev Urol2009; 6(5): 262-271

11 范曉猛, 遲寶進, 朱志敏, 等. 藻酸雙酯鈉對血液中NOS活性的影響. 黑龍江醫藥科學 2011; 34(4): 37

12 郭應祿, 胡禮泉, 男科學. 人民衛生出版社, 2004, 563

13 Carmoi T, Skopinski S, Constans J,et a1. Priapism and low molecular weight heparin. Case report.Rey Med Interne2001; 22(10): 1002-1003

14 曹磊, 譚穎, 呂繼成, 等. 肝素誘導的血小板減少癥. 中國血液凈化 2009; 8(3): 163-166

（2013-12-25收稿）

The pathogenesis of ischemic priapism induced by intravenously guttae polysaccharide sulfate

Yuan Yiming1△, Peng Xiaohui2△, Wang Gang1*, Cui Wanshou1, Peng Jing1, Zhang Zhichao1, Gao Bing1, Song Weidong1, Xin Zhongcheng1, Zhou Liqun11. Urology Department of Peking University First Hospital, Peking University Urology Institute, Beijing 100034, China;
2. The NO.1 Hospital of Qinhuangdao

Wang Gang, E-mail: drwanggang@163.com, Tel: 13701323008

ObjectiveTo investigate the clinical characteristic and mechanism of ischemic priapism induced by intravenous Polysaccharide sulfate.MethodsThe medical history, characteristic of clinical manifestation, results of laboratory examination and treatments of nine patients with ischemic priapism induced by intravenous polysaccharide sulfate were comparatively analyzed and summarized. The case-reports of ischemic priapism in published literature of Wangfang Med database were reviewed.ResultsThere were 49 case reports for patients with ischemic priapism induced by intravenous polysaccharide sulfate in Wanfang Med database. For nine patients treated in our hospital, 3 patients had priapism during 24 hours after intravenous polysaccharide sulfate, the others had priapism during 2-7 days after intravenous polysaccharide sulfate, and their blood routine examination and coagulation function test results were normal. For the 49 patients from reviews, 3 patients had priapism during 24 hours after intravenous polysaccharide sulfate, the others had priapism during 2-20 days after intravenous polysaccharide sulfate and the 2 patients had hypercoagulability. ConclusionAfter intravenous polysaccharide sulfate, the blood state in corpus cavernosum transitted to hypercoagulability, which resulted in priapism. The treatment to priapism should be proceeded in time.

Polysaccharide sulfate; priapism

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.03.009

R 698.1

△: 共同第一作者

*通訊作者, E-mail: drwanggang@163.com; Tel: 13701323008