鼻咽癌患者咽后淋巴結臨床及影像學特征與局部治療失敗的相關性分析

包婺安 孫曉南 陳曉鐘 胡福軍 姜鋒 李斌 張亮

鼻咽癌患者咽后淋巴結臨床及影像學特征與局部治療失敗的相關性分析

包婺安 孫曉南 陳曉鐘 胡福軍 姜鋒 李斌 張亮

目的 探討鼻咽癌患者咽后淋巴結（RLN）臨床及影像學特征與淋巴結局部治療失敗的關系。方法 收集2010年收治的255例初治鼻咽癌患者的臨床資料，分析RLN影像學特征和臨床特征，統計RLN 3年局部治療失敗率（LFR），并進一步分析淋巴結影像學及臨床特征與RLN 3年LFR之間的相關性。結果 255例鼻咽癌患者中，有RLN患者共209例，總324顆。隨訪3年，未控9顆，復發3顆，LFR為3．70%。具有壞死表現的咽后淋巴結LFR明顯高于無壞死表現的LFR（P=0．0325）。具有液化表現的咽后淋巴結LFR明顯高于無液化表現的LFR（P=0．005）。根據大部分液化與否分組，也觀察到類似的表現（P=0．0007），大部分液化RLN的患者高度提示3年內局部治療失敗可能。與僅單側RLN陽性的患者相比，雙側RLN陽性的患者發生局部治療失敗的可能性有升高的趨勢，但差異無統計學意義（P=0．227）。按照單個或多個RLN對患者進行分組，也觀察到類似結果（P=0．349）。RLN最短軸徑、體積、包膜外侵與其預后沒有相關性（均P＞0．05）。結論 RLN的壞死﹑液化及大部分液化，與RLN 3年LFR正相關。其中大部分液化表現高度提示3年內局部治療失敗。因此，針對RLN液化壞死嚴重的患者，臨床上需要在治療初始給予更多關注和治療上的不同措施。

鼻咽癌 咽后淋巴結 預后因素

鼻咽癌是我國南方地區高發腫瘤之一，國內適形調強放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）治療鼻咽癌的5年總生存率為77.1%～83.3%。文獻表明，咽后淋巴結（retropharyngeal lymph nodes，RLN）是鼻咽癌淋巴轉移的首站[1-3]。鼻咽癌2008分期及UICC/AJCC第7版均將RLN轉移歸為N1a[1，4]。RNL對鼻咽癌患者特別是對于頸部淋巴結陰性患者的預后存在影響[5-6]。但因為RLN的位置隱蔽，其臨床特征、診治方法及規律，均與頸部淋巴結有諸多差異，故針對鼻咽癌RNL局部治療失敗率及相關因素的報道并不多見。為此筆者整理了255例鼻咽癌患者的RLN基礎資料，并完整隨訪3年，對RLN的局部治療失敗率（local failure rate，LFR）及失敗相關因素進行分析，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2010-01-01—12-31浙江省腫瘤醫院收治的255例初治鼻咽癌患者為研究對象，均經病理確診，初治MRI圖像資料完整。其中男175例，女80例，年齡18～81歲，中位年齡49歲。鼻咽癌臨床病理分型：Ⅰ型24例，Ⅱ型44例，Ⅲ型187例；根據第7版UICC/ AJCC分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期31例，Ⅲ期135例，Ⅳa期51例，Ⅳb期21例，Ⅳc期15例。

1.2 診斷標準 RLN轉移診斷標準：（1）外側組RLN的最短軸徑≥5mm；（2）任何大小內側組RLN可見；（3）任何大小的RLN存在中心壞死。RLN包膜外侵的診斷標準：淋巴結邊緣不清，呈不規則強化，脂肪間隙部分或全部消失。大部分液化的診斷標準：＞50%面積出現液化。RLN未控標準：腫瘤治療后6個月以內，原RLN仍存在或再次出現。復發標準：腫瘤治療后6個月內，腫瘤消失，6個月后腫瘤再次出現。治療失敗=未控+復發。

1.3 治療方法 放射治療采用IMRT。GTVnx為增強CT和增強MR顯示的鼻咽部腫瘤區和RLN；PGTVnx為GTVnx外放5mm（當GTVnx與腦干或脊髓鄰近時外放1～2mm）；GTVnd為增強CT和增強MR顯示的頸部轉移淋巴結；CTV1為高危區，包括整個鼻咽、咽后淋巴區域、斜坡、顱底、蝶竇下部、咽旁間隙、鼻腔和上頜竇后1/3及有轉移淋巴結的淋巴區域；CTV2為低危區，包括沒有轉移淋巴結的頸部淋巴引流區；PTV1為CTV1在三維方向各外放5mm（在鄰近腦干、脊髓和顳葉處外擴1～2mm），與皮膚表面的距離為3～5mm；PTV2為CTV2外擴5mm，與皮膚表面的距離為3～5mm。新輔助化學治療主要為順鉑為主的治療方案，聯合氟尿嘧啶和/或多西他賽，21d為1個周期，3個周期后放射治療。同步化學治療用順鉑3周/每周期方案。

1.4 觀察和隨訪 針對RLN的MRI影像學隨診時間點：全部誘導化學治療結束后1～2周，放射治療中程20次，放射治療結束，放射治療后3、6個月，后每6個月復查MRI，記錄腫瘤消退情況。生存期從治療開始日計算，生存率=（隨訪滿n年尚存活的病例數/開始隨訪的病例數）×100%。

1.5 統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件，測得計量資料采用中位數表示，連續變量與復發相關性用Mann Whitney檢驗，非連續變量與復發相關性用Fisher’s Exact檢驗。

2 結果

2.1 治療完成情況 255例患者中，放射治療情況總結為：1.1%（3/255）患者未接受放射治療（3例未接受放射治療患者均為無RLN患者）。92.2%（235/255）接受誘導化學治療，94.5%（241/255）接受同步化學治療，9.8%（25/255）接受鞏固化學治療。

2.2 生存情況 隨訪截至2014-04，中位隨訪時間46個月（40～52個月），無失訪病例，隨訪率為100%。3年總生存率為85.1%（217/255），總無病生存率為76.9%（196/255）。

2.3 RLN轉移情況 RLN檢出率81.9%（209/255）。其中單側RLN患者51.2%（107/255），雙側為 48.8%（102/255）。每位患者檢出淋巴結個數分別為：1顆104例（49.8%），2顆98例（46.9%），3顆5例（2.4%），4顆1例（0.5%），5顆1例（0.5%）。總324顆RLN隨訪期間局部控制率 96.30%（312/324），12顆淋巴結治療失敗（3.70%），其中3顆復發（0.75%），9顆未控（2.78%）。

2.4 RLN治療失敗因素分析

2.4.1 單雙側RLN轉移與局部治療失敗的相關性 單側RLN的LFR為1.78%（2/113），雙側RLN的LFR為4.74%（10/211），兩者比較，差異無統計學意義（P=0.227），但可以觀察到雙側RLN有更高的治療失敗趨勢。

2.4.2 RLN轉移個數與局部治療失敗的相關性 單個RLN的LFR為1.87%（2/107），多個RLN的LFR為4.60%（10/217），兩者比較，差異無統計學意義（P=0.349），但可以觀察到多個RLN有更高的治療失敗趨勢。

2.4.3 RLN最短軸徑與局部治療失敗的相關性 治療失敗的RLN最短軸徑平均值13.8mm，中位數12.0mm（8～22mm），25%～75%百分位：11～16mm；無治療失敗的RLN，平均值13.53mm，中位數12.8mm（5～36mm），25%～75%百分位：9.653～16mm。兩者無明顯的相關性（P= 0.996）。

2.4.4 RLN初治體積與局部治療失敗的相關性 治療失敗的RLN，體積平均值2.584ml，中位數2.11ml（0.32～7.72ml），25%～75%百分位：1.293～3.003ml；無治療失敗的RLN，平均值2.985ml，中位數1.68ml（0.20～23.69ml），25%～75%百分位：0.702～3.768ml。兩者無明顯的相關性（P=0.729）。

2.4.5 RLN包膜外侵與局部治療失敗的相關性 有包膜RLN的LFR為3.89%（7/180），無包膜外侵RLN的LFR為3.47%（5/144）。兩者比較，差異無統計學意義（P=1.00）。

2.4.6 RLN壞死與局部LFR相關性 壞死RLN的LFR為6.62%（9/136），無壞死RLN的LFR為1.60%（3/188）。兩者比較，差異有統計學意義（P=0.0325），壞死的RLN有更高的治療失敗趨勢。

2.4.7 RLN液化與局部治療失敗的關系 液化RLN的LFR為11.8%（6/45），無液化RLN的LFR為2.19%（6/273）。兩者比較，差異有統計學意義（P=0.005），液化的RLN有更高的治療失敗趨勢。

2.4.8 RLN大部分液化與局部治療失敗的關系 大部分液化RLN的LFR為16.7%（6/36），非大部分液化RLN的LFR為2.08%（6/288）。兩者比較，差異有統計學意義（P=0.0007），大部分液化的RLN有更高的治療失敗趨勢。

3 討論

鼻咽癌RLN發生率很高，近年來應用MRI檢查后，報道RLN發生率為63.6%～80%[3，7]。單側RLN發生率約為50.9%～84.4%；雙側RLN發生率約為15.6%～49.1%[2，8]。本研究應用MRI檢查，RLN發生率為81.9%（209/255），與文獻報道類似。其中單側RLN患者107例（51.2%），雙側102例（48.8%）。以患者為單位，檢出單個淋巴結與2個及以上淋巴結的比例為49.8%、50.2%，可見一半患者發生2個及以上的多發RLN轉移，其中2.75%（7/255）存在3個及以上的淋巴結轉移。RLN轉移對鼻咽癌的預后影響沒有定論，最近的文獻報道，單因素分析顯示鼻咽癌RLN轉移影響總生存率以及無遠處轉移生存率。RLN陽性者的頸淋巴結轉移率明顯升高，并且雙側RLN轉移較單側者更高。RLN轉移與Ⅱ、Ⅲ、V區頸部淋巴結轉移密切相關[1-2]，且以Ⅱ區轉移率最高，向下依次降低。孫穎等[2]報道512例鼻咽癌RLN轉移的發生率為64.1%，RLN和頸淋巴結同時轉移47.7%，無RLN轉移但有頸淋巴結轉移16.4%，說明RLN影響著頸部淋巴結的轉移。McLaughlin等[9]對774例頭頸部鱗癌研究發現，RLN陽性者遠處轉移率明顯高于陰性者，前者的5年無復發生存率和絕對生存率明顯降低。唐玲瓏等[5]對770例鼻咽癌患者單因素分析顯示，RLN陰性者5年總生存率、無遠處轉移生存率差異有統計學意義（P＜0.001），無局部區域復發生存率、差異無統計學意義（P=0.173）。頸淋巴結陰性者RLN轉移對5年總生存率、無遠處轉移生存率、無局部區域復發生存率差異有統計學意義（P=0.007、0.014、0.018）。進一步COX多因素分析顯示，RLN轉移不是影響鼻咽癌的獨立預后因素，對無遠處轉移生存率的影響差異無統計學意義（P=0.053），但對頸淋巴結陰性者的總生存率、無遠處轉移生存率、無局部區域復發生存率差異有統計學意義（P=0.007、0.023、0.008），是影響無頸部淋巴結轉移的鼻咽癌患者的獨立預后因素。Ying等[6]以鼻咽癌2009 AJCC/UICC分期系統的研究結果顯示，頸部淋巴結轉移的患者，其伴有咽后淋巴結轉移的無遠處轉移生存率較無RLN轉移者明顯增高（95.9%、88.1%，P= 0.04）。Jun等[4]對749例NPC患者資料回顧性分析報道，RLN轉移影響鼻咽癌患者的無遠處轉移生存率。由于最近的臨床結果顯示RLN轉移是鼻咽癌患者的不良預后因素，在第七版UICC/AJCC分期系統與2008分期系統RLN均被明確分為N1a期[1，4]，提高了預后判斷的準確性。

RLN位于咽后間隙內，因其位置深，難以觸及或做病理活檢，也一般很少手術。目前放射治療聯合化學治療已經成為局部中晚期鼻咽癌公認的標準治療。三維適形放射治療和調強放射治療的發展，降低了脊髓等重要正常組織的放射損傷風險，并能給RLN一個根治劑量。臨床上，我們觀察到RLN在部分患者治療后仍有殘留，但相應文獻報道很少，無法明確復發率及復發相關臨床因素，需要臨床進一步總結經驗。

本研究中，RLN的局部控制率較為理想，隨訪3年RLN的局部控制率為96.30%（312/324），12顆淋巴結治療失敗（3.70%），其中3顆復發（0.75%），9顆未控（2.78%）。

RLN治療失敗因素分析總結如下：（1）單雙側RLN及RLN的個數對治療的預后沒有統計學差異，P值分別為0.027及0.349，但是單側RLN局部LFR為1.78%（2/113），雙側RLN局部LFR為4.74%（10/211）。單個RLN局部LFR為1.90%（2/105），多個RLN局部LFR為4.83%（10/207）。這似乎可以觀察到雙側或是多個RLN轉移的患者，有更高的治療失敗趨勢；（2）就單個淋巴結的特征而言，傳統意義上的淋巴結最短軸徑對RLN的預后沒有統計學差異（P=0.996）。調強治療模式下可以得到RLN的體積數據，本研究將RLN的體積與預后進行分析，發現兩者無明顯相關性。這提示大體積的RLN對于治療來說不構成困難。此外包膜外侵對RLN的預后也沒有相關性；（3）中心壞死、液化、部分液化的淋巴結局部LFR明顯上升，分別為6.62%（9/136），11.8%（6/45），16.7%（6/36），統計學達到明顯差異，P值分別為0.0325、0.005、0.0006，且隨著壞死程度加重為液化乃至大部分液化，治療失敗的趨勢明顯增加。這提示在組織壞死或液化的部分，化學治療及放射治療的控制均不理想，LFR上升明顯。

綜上所述，RLN的控制率較理想。多發及雙側RLN可能影響RLN的局部預后。體積與最短軸徑及包膜受累情況對RLN預后無相關性。壞死、液化提示較差的RLN控制率，大部分液化的LFR明顯增高，這需要我們進一步結合放射治療與化學治療進行分析，明確失敗因素，并研究挽救治療的方法。

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MRI features of retropharyngeal lymph nodes may predict 3-year local failure in patients with nasopharyngeal carcinoma

Objective To investigate the prognostic value of MRI features of retropharyngeal lymph nodes(RLN)for 3-year local failure rate(LFR)in patients with nasopharyngeal carcinoma(NPC)．Methods Clinical data of 225 newly diagnosed patients with NPC admitted in Zhejiang Provincial Cancer Hospital from January 2010 to December 2010 were retrospectively analyzed．All patients underwent magnetic resonance imaging (MRI)examinations before treatment．The relationship between MRI features of RNL and 3-y LFR was analyzed．Results Two hundred and nine(81．9%)out of 255 patients were RLN positive with totally 324 RLNs．Three-year follow-up showed that 9 RLNs were not controlled and 3 recurred with a LFR of 3．70%．Univariate analysis revealed that patients with necrosis and liquefaction of RLN had significantly higher LFR compared to those without(P=0．0325 and P=0．005,respectively)．Bilateral RNLs had a higher LFR than unilateral RNLs(P=0．227)．There were no significant differences in LFR between patients with multiple RNLs and single RNLs(P=0．349)．LFR was not correlated with minimal axial diameter of tumor,tumor volumes and status of RLN's capsules(all P＞0．05)．Conclusion The necrosis and liquefaction of RNL on MRI may predict LFR and disease progression in patients with NPC．

Nasopharyngeal carcinoma Retropharyngeal lymph nodes Prognostic factor

2014-06-25）

（本文編輯：沈昱平）

310020 杭州，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院放療科（包婺安、孫曉南，包婺安為在職研究生，現在浙江省腫瘤醫院放療科工作）；浙江省腫瘤醫院放療科（陳曉鐘、胡福軍、姜鋒、李斌），放射科（張亮）

孫曉南，E-mail：sunxiaonan@hotmail.com