結(jié)節(jié)性癢疹發(fā)病機(jī)制及治療的部分研究進(jìn)展

范國娟綜述 張池金劉麗平審校

結(jié)節(jié)性癢疹發(fā)病機(jī)制及治療的部分研究進(jìn)展

范國娟1綜述 張池金1劉麗平2審校

結(jié)節(jié)性癢疹(PN)是以四肢發(fā)生結(jié)節(jié)并伴嚴(yán)重瘙癢為主要特征的皮膚病。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前治療多不能取得滿意療效。本文僅就近幾年國外有關(guān)本病的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

結(jié)節(jié)性癢疹； 病理機(jī)制

結(jié)節(jié)性癢疹(PN)又稱疣狀固定蕁麻疹或結(jié)節(jié)性苔蘚,為疣狀結(jié)節(jié)性損害,分布于四肢,以小腿伸側(cè)為多,常見于中年女性。其病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明,1在此筆者將近幾年國外有關(guān)PN的一些研究綜述如下。

1 病因和發(fā)生機(jī)制

1.1 免疫方面 Fukushiy等研究表明,在表皮中Th2細(xì)胞因子IL－4、IL－13誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞(KC)細(xì)胞核中pSTAT6(磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子6)的聚集,Th1細(xì)胞因子IFN－γ誘導(dǎo)KC細(xì)胞核中pSTAT1的聚集,這表明角質(zhì)細(xì)胞中pSTAT1和pSTAT6的表達(dá)能夠分別反映Th1和Th2因子對(duì)表皮的作用,IFN－γ能夠特異性誘導(dǎo)HLA－DR抗原,Th1細(xì)胞因子IFN－γ和Th2細(xì)胞因子IL－4、IL－13能夠增加KC中HA (透明質(zhì)酸)合成酶3和細(xì)胞間HA的表達(dá)。Fukushiy等用相關(guān)免疫著色方法檢測(cè)22個(gè)PN皮損標(biāo)本,發(fā)現(xiàn)19個(gè)皮損標(biāo)本全表皮細(xì)胞核中有抗pSTAT6抗體著色,21個(gè)皮損標(biāo)本全表皮細(xì)胞核中表達(dá)pSTAT3,8個(gè)皮損標(biāo)本部分表皮細(xì)胞核表達(dá)pSTAT1,這8個(gè)標(biāo)本中有4個(gè)標(biāo)本中的KC中表達(dá)HLA－DR,所有表達(dá)有HLA－DR和(或)pSTAT1的皮損標(biāo)本都表達(dá)pSTAT6,6個(gè)皮損標(biāo)本中HLA－DR表達(dá)陽性,21個(gè)標(biāo)本中有HABP(透明質(zhì)酸結(jié)合蛋白)著色,大多數(shù)PN皮損表皮KC細(xì)胞核中表達(dá)pSTAT6和pSTAT3,細(xì)胞間有HA沉積,這表明Th2細(xì)胞和(或)其細(xì)胞因子如IL－4和IL－13在PN發(fā)病過程中起到了重要作用；一些皮損中表達(dá)pSTAT1,表明Th1細(xì)胞因子如IFN－γ參與了PN病理進(jìn)程的某些方面；在很多表皮細(xì)胞增殖和表皮增厚的疾病如銀屑病皮損中都發(fā)現(xiàn)有STAT3的活化,很多研究表明Th17細(xì)胞因子IL－20和IL－22通過激活STAT3參與了銀屑病的表皮增生過程,作者據(jù)此推測(cè)STAT3的激活可能參與了PN皮損的表皮角化過度和棘層肥厚過程；表皮中IL－4、IL－13和IFN－γ可以增加HA數(shù)量,增強(qiáng)其保持細(xì)胞間隙水分的作用,最終引起棘層細(xì)胞間水腫。2

1.2 神經(jīng)纖維方面 先前的研究都顯示PN神經(jīng)學(xué)上的特征性改變是真皮神經(jīng)的肥大和增生。3Schuhknecht等將PN患者的皮損及正常皮膚進(jìn)行活檢,發(fā)現(xiàn)表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度有明顯的降低且其降低程度與患者年齡,疾病的起因,皮疹的特點(diǎn)與多少無關(guān)。和各種臨床參數(shù)無關(guān)的表皮感覺神經(jīng)纖維的減少在PN研究中是一項(xiàng)新的發(fā)現(xiàn),說明表皮神經(jīng)纖維參與了PN的病理過程。PN患者正常皮膚表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度的降低說明了PN患者存在一定的亞臨床神經(jīng)病變。4

1.3 毛囊起源學(xué)說 有學(xué)說認(rèn)為PN起源于毛囊,這一學(xué)說有形態(tài)學(xué)上的根據(jù),有研究表明很大部分的PN和毛囊有關(guān)聯(lián),5CD10由毛囊基質(zhì)和毛囊周基質(zhì)分泌,被證實(shí)為毛囊變化的一種標(biāo)志物,在很多毛囊良惡性腫瘤都有表達(dá)。Fernandez－Flores等觀察了3例PN皮損的CD10免疫組化染色圖,發(fā)現(xiàn)3例PN真皮細(xì)胞中都表達(dá)有CD10,圍繞皮損呈現(xiàn)洋蔥皮樣分布,這種圖像形態(tài)酷似正常毛囊中CD10的分布,這一結(jié)果為PN皮損起源于毛囊提供了一定的依據(jù)。6

1.4 情緒、心理因素 精神壓力和心理障礙是一些PN的共同因素,但是很難確定這些精神壓力和心理障礙是PN的起因或是結(jié)果。Dazzi等將PN患者與正常人比較,發(fā)現(xiàn)PN患者其焦慮和沮喪程度明顯嚴(yán)重于正常組,PN患者的生活態(tài)度更為焦慮,同時(shí)PN患者更易表現(xiàn)出某些特定的性格特點(diǎn)(如神經(jīng)質(zhì)、內(nèi)向、和心理紊亂)這個(gè)研究強(qiáng)調(diào)了PN的心理治療途徑的重要性。7

1.5 相關(guān)疾病 很多個(gè)案報(bào)道提及了與PN的相關(guān)疾病,包括蟲咬刺激、甲亢、缺鐵性貧血、淋巴瘤、白血病、慢性腎功能衰竭胃腸功能紊亂、HIV感染、乙肝、丙肝等。8近幾年國外又陸續(xù)報(bào)道了幾例相關(guān)疾病, Savoia等報(bào)道1例54歲白人女性患有慢性自身免疫性膽汁淤積性肝炎,PN為其首發(fā)表現(xiàn),隨著對(duì)其慢性自身免疫性膽汁淤積性肝炎的治療,其PN也獲得治愈。9Kanavy等報(bào)道1例60歲女性在患帶狀皰疹之后6個(gè)月,在帶狀皰疹發(fā)生的同一部位出現(xiàn)PN。101例52歲的黑人PN病史12年(這期間的病理活檢報(bào)告都支持PN診斷),后出現(xiàn)嚴(yán)重小結(jié)節(jié)皮損最終被診斷為成人T細(xì)胞白血病,研究者重新查看其先前的病理報(bào)告發(fā)現(xiàn)4年前的病理報(bào)告顯示明顯的淋巴細(xì)胞浸潤和細(xì)胞核異常,卻沒有明顯的親表皮現(xiàn)象,12年前的病理報(bào)告顯示淋巴細(xì)胞浸潤現(xiàn)象不明顯,但是患者所有的活檢報(bào)告都表達(dá)CD25。11

2 治療

Hammes等采用308 nm激光、UVB聯(lián)合PUVA治療PN,病情改善明顯,12在此筆者主要介紹國外關(guān)于藥物方面治療的某些研究進(jìn)展。

2.1 免疫球蛋白 Feldmeyer等報(bào)道1例58歲女性有很長的PN病史,皮損散在分布于雙下肢和背部,患者有鼻炎、哮喘病史和手部皮炎史,根據(jù)患者有氣源性致敏性鼻炎和哮喘,Feldmeyer等認(rèn)為患者有特應(yīng)性體質(zhì),傳統(tǒng)治療方法并不能控制病情后,給予患者每月靜脈注射免疫球蛋白2 g/(kg·d)連用3天伴隨持續(xù)的甲氨蝶呤治療,共持續(xù)3個(gè)月,患者的病情獲得明顯好轉(zhuǎn)。此治療僅出現(xiàn)輕微的副作用,最后一次注射后出現(xiàn)了間斷性的頭痛和一段時(shí)間的輕微惡心癥狀。13

2.2 來那度胺 來那度胺是沙利度胺的一種衍生物,與沙利度胺相比其神經(jīng)毒性小,用于治療多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征,Kanavy等用來那度胺治療1例64歲白人的頑固性PN,劑量為:10 mg每天1次口服,1個(gè)月后皮損的數(shù)量明顯減少,其瘙癢程度有明顯的改善,后因出現(xiàn)可逆性的肌無力而停藥,作者認(rèn)為來那度胺治療PN有明顯的療效,作者推測(cè)來那度胺在治療頑固性PN可能會(huì)成為優(yōu)于沙利度胺的一種選擇。11

1趙辨.中國臨床皮膚病學(xué).南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,2009. 1293.

2 Fukushi S,Yamasaki K,Aiba S.Nuclear localization of activated STAT6 andSTAT3 in epidermis of prurigo nodularis.Br J Dermatol,2011,165(5):990－996.

3 Weedon D.Tumors of the epiderm is.In:Skin Pathology, 2ndedn.London:Churchill Livin Gstone,2002.753－802.

4Schuhknecht B,Marziniak M,Wissel A,et al.Reduced intraepidermal nerve fibre density in lesional andnonlesional prurigo nodularis skin as a potential sign of subclinical cutaneousneuropathy.Br JDermatol,201l,165(1):85－91.

5Miyauchi H,Uehara M.Follicular occurrence of prurigo nodularis.JCutan Pathol,1988,15(4):208－211.

6 Fernandez－Flores A.CD10 immunohistochemistry in prurigo nodularis.Histopathology,2008,52(5):642－643.

7 Dazzi C,Erma D,Piccinno R,et al.Psychological factors involved in prurigo nodularis:A pilot study.JDermatolog Treat, 2011,22(4):211－214.

8 Lee MR,Shumack S.Prurigo nodularis:a review.Australas J Dermatol,2005,46:211－220.

9Savoia F,Casadio C,Tabanelli M,et al.Prurigo nodularis as the firstmanifestation of a chronic autoimmune cholestatichepatitis.Int JDermatol,2011,50(12):1588－1589.

10 Kanavy H,Bahner J,Korman NJ.Treatment of refractory prurigo nodularis with lenalidomide.Arch Dermatol,2012,148 (7):794－796.

11 Duval A,Rivet J,Moulonguet I,et al.Atypical presentation of adult T－cell leukaemia/lymphoma due to HTLV－1:prurigo nodularis lasting twelve years followed by an acutemicropapular eruption.Acta Derm Venereol,2010,90(3):287－290.

12Hammes S,Hermann J,Roos S,et al.UVB 308 nm excimer light and bath PUVA:combination therapy is very effective in the treatment of prurigonodularis.JEur Acad Dermatol Venereol,2011,25(7):799－803.

13 Feldmeyer L,Werner S,Kamarashev J,et al.Atopic prurigo nodularis responds to intravenous immunoglobulins.Br JDermatol,2012,166(2):461－462.

(收稿:2013－03－31 修回:2013－04－24)

Update on prurigo nodularis

FAN Guo-juan,ZHANG Chi-jin,LIU Li-ping.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,300073

Prurigo nodularis(PN)is a chronic dermatitis characterized by discrete,raised and firm papulonodules with intense pruritus in extremities.The pathogenesis still remains to be elucidated.This disease is difficult to treatand can cause frustration to both the patients and the providers.The pathology,pathogenesis and treatment of prurigo nodulariswere updated.

prurigo nodularis；pathogenesis

1天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科,300073

2山東省濰坊市婦幼保健院,261011