肌肽與缺血性腦血管疾病

劉翠梅 王愛紅 朱 潔 南京中醫(yī)藥大學 南京210023

·綜 述·

肌肽與缺血性腦血管疾病

劉翠梅 王愛紅 朱 潔 南京中醫(yī)藥大學 南京210023

缺血性腦血管疾病；肌肽；免疫調(diào)節(jié)

腦血管疾病是神經(jīng)科的常見疾病，具有高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率的特點。在我國，腦卒中與惡性腫瘤、心血管病構(gòu)成三大致死原因。隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展和人口老齡化的加速，腦血管疾病已成為危害我國中老年人身體健康和生命的主要疾病，其中，缺血性腦卒中是最常見類型，占腦卒中的85%[1]。

1 腦卒中后免疫抑制

1.1腦卒中后免疫抑制 腦卒中是較常見的中樞神經(jīng)損傷性疾病,免疫細胞在這一病理生理過程中發(fā)揮重要的作用。1974年Howard等[2]即提出腦卒中后存在外周免疫抑制狀態(tài)，并認為是卒中后感染易感性增加的一個原因。卒中不僅影響患者神經(jīng)系統(tǒng)功能，也影響免疫系統(tǒng)功能。2005年Meisel等[3]綜述中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的外周免疫抑制時，提出中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷誘導的免疫抑制綜合征，包括腦卒中、腦外傷、脊髓損傷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，均可出現(xiàn)外周免疫功能的抑制。免疫系統(tǒng)參與多種疾病的病理過程，尤其在腦卒中的過程中起著非常重要的作用。一些參與免疫反應的重要活性物質(zhì)可能直接介入到一些腦血管病的發(fā)病機制中，腦卒中后所造成的腦組織和血腦屏障的損害可能引起免疫系統(tǒng)的紊亂。

1.2腦卒中后免疫系統(tǒng)的變化 腦卒中后免疫抑制的機制可能與免疫反應激活下丘腦垂體腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮免疫抑制功能有關(guān)[4]。免疫系統(tǒng)的變化主要表現(xiàn)為免疫細胞數(shù)量減少、功能下降和細胞因子水平改變。腦卒中早期即可觀察到各種免疫細胞如單核細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞和NK細胞分別出現(xiàn)凋亡增加、數(shù)量減少或功能障礙，而這種變化往往提示預后不良[5]。王朝輝等[6]發(fā)現(xiàn)腦梗死、腦出血患者急性期（1周內(nèi)）T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較健康人明顯下降，提示腦梗死、腦出血患者發(fā)病后存在細胞免疫功能低下。在小鼠腦卒中模型中觀察到血液、脾和淋巴結(jié)中B細胞、T細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）等免疫細胞數(shù)量減少，TNF-α和INF-β等細胞因子水平降低[7]。

2 肌肽的免疫調(diào)節(jié)作用

2.1腦卒中后的免疫調(diào)節(jié)治療 腦卒中所致的免疫功能低下是其容易感染的重要原因之一，干預尚處于探索階段[8]。控制引起感染的各種外在因素的同時可以積極糾正宿主的免疫功能低下，在有效抗生素治療的基礎上輔以免疫增強劑和免疫調(diào)節(jié)劑，如輸注新鮮血或血漿以補充抗體、補體、中性粒細胞和淋巴細胞等，應用胸腺肽制劑、左旋咪唑、轉(zhuǎn)移因子、卡介苗，還可使用干擾素、白細胞介素及相應的細胞因子等。Offner等[9]使用針對神經(jīng)抗原的新型免疫調(diào)節(jié)劑可減少小鼠腦梗死面積。通過調(diào)整免疫系統(tǒng)對腦組織抗原的反應,即僅阻止免疫細胞產(chǎn)生和攜帶針對腦組織的細胞因子，可以減輕免疫反應對腦組織的損傷，但不產(chǎn)生對周圍免疫系統(tǒng)的抑制，這是改善腦卒中預后的理想方案。因此，通過調(diào)整免疫狀態(tài)改善腦卒中預后，減少梗死面積，可能具有良好的前景。

2.2肌肽的免疫調(diào)節(jié)作用 肌肽系由β-丙氨酸和L-組氨酸組成的二肽，天然存在于脊椎動物的骨骼肌和大腦等組織中，尤以骨骼肌和腦組織中含量為高，可達到5～20mmol/L。是目前為止發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)最簡單的生物活性肽之一。研究證明，肌肽具有免疫調(diào)節(jié)功能。臨床用于治療各種非正常免疫引起的疾病，如血清疾病、紅斑狼瘡、各類風濕和結(jié)締組織疾病等。雖然對于肌肽的免疫調(diào)節(jié)機制還不是十分的清楚，但臨床顯示肌肽很適合作為器官移植的免疫調(diào)節(jié)劑[10]。研究認為，肌肽可以作為一種免疫激發(fā)劑，刺激免疫活性細胞成熟，降低炎癥反應，保護動物免受輻射損傷和促進創(chuàng)傷修復[11]。因此，補充肌肽能明顯改善細胞免疫功能，增強機體免疫力。

3 肌肽的神經(jīng)保護作用

Sergey等[12]發(fā)現(xiàn)肌肽可用于治療腦局部缺血，其機制為肌肽可保持脂質(zhì)等物質(zhì)的活性，保護神經(jīng)細胞膜，抵制腦的氧化傷害。申峰等[13]研究證明，肌肽可提高損傷腦組織線粒體的氧化磷酸化水平，對腦缺血再灌注損傷具有保護作用。Gallant等[14]通過結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸動脈造成長時間缺血模型，同樣也證實了肌肽有減輕腦缺血后損傷的作用，他們同時發(fā)現(xiàn)肌肽可以提高大鼠腦缺血后的存活率。Dobrota等[15]在蒙古沙鼠和Wistar大鼠腦缺血再灌注模型中發(fā)現(xiàn)，即使在再灌注過程中腹腔注射肌肽也可顯著改善由缺血引起的神經(jīng)功能缺失狀況，提高存活率。目前臨床已開發(fā)有肌肽類藥物如腦苷肌肽，運用于臨床腦血管疾病患者，能明顯提高偏癱患者的運動功能[16]，明顯降低急性腦梗死患者血清NSE的水平，改善神經(jīng)功能[17-18]。

4 研究展望

肌肽的合成方法大都是以β-丙氨酸或者β-丙氨酸前體和L-組氨酸為起始原料合成，但大多有反應步驟多、收率低、成本高的缺點。由于人工合成的肌肽存在有害物質(zhì)殘留的隱患，且殘留物有可能影響其功能效果的表征，因此通過攝入高含量的肌肽食物是補充肌肽的最好選擇。Decker[19]通過將牛肉攪碎后離心、過濾、去離子處理、冷凍干燥和超濾濃縮的方法從牛肉提取液中發(fā)現(xiàn)肌肽，與合成肌肽相比，不需耗費化學試劑，不會導致環(huán)境污染，但方法較為復雜。而王愛紅通過簡單煨煮方法將牛肉經(jīng)文火久燉制作成扶正低脂湯，經(jīng)營養(yǎng)成分檢測，游離氨基酸含量豐富，尤其是肌肽含量更為明顯[20]，應用于臨床中風患者，臨床效果確切[21]。

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2013-10-05

教育部人文社科項目資助（No.10YJCZH017）

王愛紅，Tel：13951930836