靜息態fMRI 技術在臨床的應用-局部一致性研究

周玉梅，孫佳蕾 綜述，武 平審校

靜息態的fMRI 成像(resting-state fMRI，rs-fMRI)是發展最為迅速的功能磁共振成像技術的分支之一，它能夠在無特定任務的情況下，在受試者不做系統地思考或盡量不思考問題的狀態下進行的磁共振掃描。靜息態fMRI 信號的低頻振蕩與自發的神經元活動關系密切，具有比較明確的生理意義與病理意義;并且適用于病情比較嚴重的患者［1，2］，是神經科學領域和神經精神疾病領域的研究熱點。

靜息態fMRI 數據處理方法較多，包括局部功能活動特性分析方法和線性相關分析方法等，局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和分數低頻振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF)屬于前者，功能連接(fuctional connectivity，FC)屬于后者［3］。但目前，大多數的rs-fMRI研究都使用功能連接的分析方法［1，2］，揭示患者基線狀態腦功能網絡連接的異常，它的局限是只能反映多個腦區之間的相互作用和功能協調性的改變，但不能提供異常網絡里確切的異常位點。

局部一致性分析法是通過計算某一體素與相鄰若干體素時間序列之間的Kandell 相關系數(Kendall’s coefficient of concordance，KCC)，然后將相關系數向每一體素賦值，來表征某一腦區局部的功能強度的靜息態功能數據分析方法［4］。這種方法可以補充常規功能連接僅僅計算遠距離腦區之間相關性的缺陷。近年來的一些研究采用了ReHo 分析方法，用于健康人及抑郁、癡呆等神經精神疾病的靜息態功能研究，顯示了ReHo 在檢測局域腦功能方面的可靠性、靈敏性和實用性。

1 ReHo 的方法原理

局部一致性(Regional homogeneity，ReHo)作為靜息態功能磁共振(rs-fMRI)的研究方法之一，是由我國學者藏玉峰等［4］開發研究的一種新的圖像處理方法。其理論基礎為:當功能腦區處在特定條件下，該腦區體素與周圍體素存在較高的時間一致性。它主要用來評價功能磁共振信號(fBOLD 信號)在同一時間序列中強度改變的相似程度，間接反映局部腦區神經元活動時間上的一致性。局部一致性(ReHo)增高表明局部腦區神經元活動在時間上趨于同步，相反，則提示局部神經元活動不同步［5］。故而，ReHo 發生異常提示局部神經元同步性活動發生改變。由于ReHo 作用機制可知，所以它是一種完全針對腦局部功能活動的分析，該方法同時考慮了局部領域信息和世間序列的信息，擴展了功能磁共振的應用范圍，可以用于各種靜息狀態的研究，在臨床及科研領域應用廣泛。

2 ReHo 的應用

2.1 正常人大腦的生理特征研究 目前已有多項研究采用ReHo 方法分析研究正常人的大腦特征。如李建等［6］對健康腦靜息功能模式偏側化進行研究，發現靜息狀態下大腦功能并不是單一的左側或右側偏化，大部分區域右腦Re-Ho 值更高，但在枕葉區域左腦更高。余芳［7］研究發現健康腦額葉的局部一致性存在性別差異，除額葉外，男性較女性顳葉、枕葉、島葉、頂葉ReHo 值均有相應變化，揭示男性較女性ReHo 值增高腦區多而廣，且均表現出較強的單側性，而減低區較少。Yating Lv 等的研究［8］同樣以健康人為納入對象，分別對比3 種任務狀態(快相關事件、慢相關事件、連續手指壓力事件)與靜息態的ReHo 值，研究ReHo 在高頻任務狀態時的特征，發現在同側感覺運動皮質，3 種任務狀態下ReHo值均較低頻或高頻靜息態低，暗示手指快或慢輕敲在同側運動皮層BOLD 信號效果的相似。以上研究提示，在生理狀態下，大腦左右半球的差異不再僅局限于解剖層面，而在功能任務方面也存在偏側化差異，這種差異可能與多種因素有關，目前還有待研究。但可以確定的是不同性別的正常人大腦確實存在局部一致性差異，且在軀體運動時大腦同側運動皮層ReHo 值會發生變化，而運動頻率的改變對BOLD 信號效果影響不大。在今后某些疾病的診斷、療效判定方面，以上因素可能需要進一步的關注。

2.2 針刺正常人后大腦的效應研究 同樣，已有多項研究采用ReHo 方法分析研究針刺后正常人的大腦變化情況。如吳珊珊等［9］針刺健康人足三里穴，發現顳葉、梭狀回、扣帶回邊緣系統等腦區局部一致性增高，認為該區域變化與臨床針刺足三里穴對胃腸系統疾病有明顯療效有關。Ren XJ 等［10］同樣利用ReHo 法通過對比針刺健康人經穴與非經穴時大腦的變化，發現于非經穴組相比針刺經穴組的左側丘腦、尾狀核、殼核、豆狀核、中央前回、中央后回、距狀裂、顳中回以及右側顳上回、顳下回、楔葉、楔前葉的ReHo 值增加，而左側小腦后葉、額中回等降低，這揭示針刺經穴與非經穴可引起不同中樞神經反應，且針刺經穴可使疼痛相關的同側腦區ReHo 發生變化，該區的變化可能與針刺鎮痛有關。以上研究提示，針刺正常人可引起大腦相關腦區ReHo 變化，這種改變可能反映了針刺對大腦功能有影響，且這種影響可能是通過多個腦區組成的網絡來實現的。針刺的部位不同導致ReHo 改變的腦區不同，反映了穴位之間不同的腦功能網絡及經穴的特異性，為臨床研究提供了一定依據。

2.3 疾病狀態下大腦變化的研究 近年來，越來越多的研究開始將ReHo 分析方法用于抑郁、癡呆等神經精神疾病的靜息態功能研究。

2.3.1 抑郁癥 近年來，利用rs-fMRI 對靜息態下抑郁癥患者的腦功能改變情況的研究已成為熱點，認為抑郁癥存在的病理神經環路(邊緣-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦)的假說。彭代輝等［11］利用ReHo 分析法探索首發抑郁癥局部腦區的功能一致性及其與臨床癥狀的關系，在驗證抑郁癥病理環路的同時，還首次得出小腦與枕葉部位ReHo 值減低的結果。王曉霞［12］等發現患者ReHo 升高主要集中于殼核、額葉、頂葉，這與前研究結論一致，但卻發現患者小腦的ReHo值升高，提出可能與患病輕重程度有關，同時發現齒狀回Re-Ho 增強，從另一方面提示抑郁癥患者該區域自發神經活動異常。Wu QZ［13］等采用局部一致性方法，選擇難治性抑郁(TRD)患者和非難治性抑郁(NND)患者進行研究，發現相比正常人，TRD 患者與NND 患者顳邊緣結構ReHo 值均增高，ReHo 值減低區更廣泛包括額葉、頂葉、后梭形皮質和尾狀核。TRD 患者的局部腦功能的改變分布比NND 患者更廣泛，并得出ReHo 改變的腦區與反映臨床疾病程度的變量之間有顯著的相關性。以上研究從不同角度探索抑郁癥，提示抑郁癥患者的腦功能異常多種因素有關，不同程度、不同狀態的抑郁患者的變化腦區大都支持邊緣系統-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦神經環路異常的假說，但是也出現有爭議的腦區，如小腦，故仍有待于進一步研究。證實了將ReHo 值用于研究和臨床評估抑郁癥的持久性腦功能障礙是可行的。

2.3.2 精神分裂癥 精神分裂癥神經病理機制的研究一直是一個挑戰，其確切病因至今仍然不清。蔣少艾等［14］對早發精神分裂癥患者(EOS)靜息態腦活動的局部一致性研究中未見ReHo 值增高區域，ReHo 減低區域僅有雙側前額葉內。而方林［15］等對首發未用藥精神分裂患者的研究中卻發現患者右側顳中回ReHo 增高，減少區域同樣有額葉(具體為右側額上回)，另外還有左側丘腦。以上研究結果提示不同階段精神分裂癥患者均有額葉局部一致性減低，只有首發未用藥患者出現增高腦區-右側顳中回，然而另有學者［16］運用局部一致性法研究低頻神經元自發活動在3 個不同頻段(慢-5:0.01-0.027Hz;慢-4:0.027-0.08Hz;典型波段:0.01-0.08 Hz)精神分裂癥患者與正常人之間ReHo 的區別時，得出以下結果:精神分裂癥除了中央前回、枕中回、后島腦Re-Ho 值降低外，還有額中回、前島腦ReHo 值增高，顯著差異的區域為梭狀回、額上回(慢-4、慢-5)，在基底節區、海馬旁回、中間背側前額葉下回(慢-5、慢-4)，該研究同樣得出精神分裂癥患者會出現額葉ReHo 變化，然而在該研究的結果發現新的ReHo 值變化腦區，并得出精神分裂癥的ReHo 值變化非常廣泛且變化有賴于頻率的變化，對今后該病的臨床治療等方面有一定指導意義。

2.3.3 癲癇 癲癇的本質是神經元的異常同步性放電，ReHo 作為評價鄰近位置體素的同步性電活動指標，在癲癇評價中具有一定的優勢。在ReHo 影像上，原發性復雜部分性發作癲癇內側顳葉區域ReHo 值較正常人變化最大，同時雙側頂葉ReHo 增高，而雙側楔前葉、小腦半球及內側前額葉減低，印證了目前認為內側顳葉是原發性復雜部分性發作癲癇最主要起源灶的理論［17］。全面性強直痙攣發作癲癇患者在發病間期也存在皮質和皮質下結構的雙側對稱性ReHo改變，丘腦、島葉的ReHo 值與癲癇病程呈高度負相關，提示ReHo 方法有可能成為癲癇患者的理想靜息態腦功能成像方法之一［18］。

2.3.4 其他 Yan Tang 等［19］應用局部一致性在反社會型人格障礙自發活動改變的研究中，發現ASPD 患者右側小腦后葉(Crus1)和右側額中回ReHo 值減低，而右枕中回(BA19)、左顳下回(BA37)、右下楔葉、枕中回(BA 18)的Re-Ho 值較高，該研究首次研究ASPD 個人休息狀態下大腦區域活動的連貫性變化，該研究不僅從靜息態功能觀點闡釋了ASPD 的病理機制，也展現了變化的ReHo 值可作為潛在的標記用于檢測ASPD。

阿爾茨海默病(AD)尚無特異性的早期診斷方法。而近年來利用fMRI 技術的多種數據分析法對AD 進行相關研究，包括靜息狀態下低頻振幅(ALFF)、獨立成分分析法、擴散加權成像、單光子發射斷層掃描、EEG、腦地形圖及基于感興趣區種子點的相關性分析方法等，證實AD 患者在其大腦結構改變之前功能已發生了改變。Zhang ZQ 等［20］運用Re-Ho 分析法發現輕度認知功能障礙(MCI)患者左側頂下小葉的ReHo 指數增高是獨特的，提示MCI 患者大腦可能存在代償機制，AD 患者楔前葉、內側前額葉、雙側后扣帶回、左側頂下小葉的靜息態腦功能活動顯著低于MCI 患者和正常人，相關性分析也發現AD、MCI 患者的記憶能力和其他認知功能下降與ReHo 指數存在一定相關性，探索性聚類分析顯示運用ReHo 診斷AD 和MCI 的準確率為71.4%，提示ReHo 指數可以作為AD 和MCI 鑒別診斷的指標。

楊潤許等［21］的研究在注意缺陷多動障礙(ADHD)兒童的研究中，發現靜息態下ADHD 兒童ReHo 值左額內側回、右額上回及左楔前葉較對照組降低，而在左側小腦前葉、左側尾狀核、右側海馬旁回、左側中央前回及右側額中回較對照組增高。ADHD 兒童與精神分裂癥、抑郁癥、癲癇等疾病一樣，都有額葉ReHo 變化，說明額葉病變可能為神經精神類疾病的共同病理機制之一。

2.4 疾病治療后大腦的反應

2.4.1 抑郁癥 姚志劍、盧青等［22］通過對比研究反復發作抑郁癥患者在經抗抑郁治療前后ReHo 值變化區，證實了反復發作抑郁癥患者存在皮層-邊緣-基底核神經環路的異常，且這種異常在抗抑郁治療后可以部分逆轉，但是在重點研究重度抑郁癥癥狀緩解前后海馬回的研究中，發現患者組治療前、治療后、正常對照組中每兩組間右海馬ReHo 值的差異均無統計學意義，說明重度抑郁癥患者海馬功能受損存在側化現象，經短期系統的抗抑郁藥物治療達臨床痊愈后這種損傷未見有效逆轉。以上研究提示抗抑郁癥的治療可部分逆轉異常腦區信號，但海馬不可有效逆轉，該結果對抑郁癥的治療及預后的判斷有重要意義。

3 其 他

Yin D 等［23］研究康復治療卒中后手功能恢復與大腦功能重建之間的關系，發現與健康人相比，完全癱瘓組表現為病灶對側ReHo 值增高，而部分癱瘓患者同側ReHo 值增加，兩者的病灶同側的初級感覺運動皮層及顳上回的ReHo 值減少，另外，完全癱瘓組比部分癱瘓組的病灶對側運動前皮層和同側額內側回ReHo 值增多。ReHo 分析法直觀地展現中風后康復治療相關腦區的變化，對臨床評估康復訓練治療中風后肢體運動功能有指導意義。

另外，也有學者運用ReHo 方法探討相關疾病(如骨性關節炎、創傷性應激障礙等)治療前后腦區的變化，治療的靶點和效應的機制等的研究也逐漸增多，表明了局部一致性方法的可行性及實用性。

4 問題與展望

靜息態腦功能成像作為一種獨特的腦功能成像方法，研究大腦自發性活動與行為表現之間的關系是一種很有前景的工具。近期藏玉峰等的研究應用局部ReHo 來衡量rs-fMRI 的區域同步信號，研究ReHo 與個體反應抑制差異之間的關系，并用停止信號任務的停止信號反應時間(SSRT)評估，發現靜息態fMRI 局部一致性信號可成功地反映SSRT，即具有統計意義的ReHo-SSRT 主要存在于雙側額葉皮層及默認網絡的三個關鍵部位［24］。總之，靜息態腦功能成像在臨床應用方面具有很大的潛力。作為其分析方法之一的ReHo 分析法，因為它對局部區域的功能同步性更加敏感，所以能更好地定位差異區域［6］。盡管在上述研究中可以發現結果中也發現了不一致的區域，這可能是與疾病本身、病例的選擇及局部一致性分析法等因素有關。所以，在今后的研究中，如何選擇多種數據分析方法，進行多角度的縱向分析比較，并充分認識局部一致性分析法在腦功能研究方面的可靠性、靈敏性和實用性，才能更全面、深刻地認識大腦在生理和病理狀態下的奧秘，為臨床神經精神疾病的病情診斷、預后判斷、療效評價等提供更確切的依據。

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