多發(fā)性硬化與自身免疫共病

王艷喬綜述，楊 薇審校

多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)慢性炎性脫髓鞘為主要病理過程的自身免疫疾病，其確切的病因及發(fā)病機(jī)制迄今不明，可能與病毒感染、自身免疫反應(yīng)、遺傳及環(huán)境等多種因素相關(guān)。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，部分MS 患者常同時(shí)或先后患有兩種或以上的自身免疫疾病，有學(xué)者將這種現(xiàn)象稱為自身免疫共病(Autoimmune comorbidity)［1］。近年來，關(guān)于MS 與自身免疫共病相關(guān)性的研究正逐步受到醫(yī)學(xué)工作者的重視，成為研究熱點(diǎn)。本文將從二者的發(fā)病情況、發(fā)病機(jī)制、相互影響等方面進(jìn)行簡要綜述。

1 發(fā)病情況

近15 年來，自身免疫疾病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，有報(bào)道稱世界范圍內(nèi)有0.4%～0.5%的人口同時(shí)或先后罹患著兩種或兩種以上的自身免疫疾病，此現(xiàn)象多見于多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺疾病、I 型糖尿病及白癜風(fēng)等疾?。?］。MS 為中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病的典型代表，近年來多數(shù)研究結(jié)果認(rèn)為MS 患者合并自身免疫疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群。2010 年，中國臺灣學(xué)者Kang 等人應(yīng)用條件性邏輯回歸分析方法發(fā)現(xiàn)臺灣地區(qū)MS患者易合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［2］。同年，基于美國加利福尼亞北部醫(yī)療工程數(shù)據(jù)庫資料顯示，MS 患者易合并葡萄膜炎、炎癥性腸病及Bell 麻痹等自身免疫疾?。?］。2013 年，Ruth Dobson 等人的薈萃分析結(jié)果指出，MS患者及其一級親屬與正常人群相比，出現(xiàn)甲狀腺自身抗體升高、甲狀腺功能異常及罹患自身免疫性甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)均顯著升高，且MS 患者同時(shí)患炎癥性腸病及牛皮癬的風(fēng)險(xiǎn)亦有所升高［4］。

與此同時(shí)，也有部分研究結(jié)果與上述結(jié)論相悖。例如:2008 年，Emily C.Somers 等人針對英國通用實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫的資料研究后指出，MS 與自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病率間并無顯著關(guān)聯(lián)，且MS 與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率甚至呈反比變化［5］。2012 年，加拿大學(xué)者Ruth Ann Marrie 等人對4192 名MS 患者的健康管理數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證性研究后指出，MS患者甲狀腺疾病的發(fā)病率與一般人群并無差異［6］。綜上可見，目前MS 患者自身免疫性疾病的發(fā)病率、疾病類型等研究結(jié)果尚存爭議，筆者認(rèn)為應(yīng)用規(guī)范有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、在MS發(fā)病率不同地區(qū)、對于MS 不同時(shí)期、不同亞型的大規(guī)模多中心研究，對于得出一致結(jié)論或有所助益。

2 發(fā)病機(jī)制

MS 與自身免疫共病的發(fā)病機(jī)制仍處于探索階段，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與遺傳易感性、自身免疫異常、環(huán)境因素等多因素的綜合作用相關(guān)，分析如下。

MS 與其他自身免疫疾病可能具有共同的遺傳易感性。從遺傳學(xué)角度探究疾病易感基因?qū)﹃U明其病因及發(fā)病機(jī)制有著重要意義。提及自身免疫疾病的遺傳易感性，人主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)的基因多態(tài)性是不可不提的主題。早期研究也已證明，人類的多種自身免疫疾病，如I 型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、尋常性天皰瘡、重癥肌無力、MS 等，均與MHC I 型或II 型基因的特定等位基因有著密切的聯(lián)系。人類MHC 亦即白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)中的HLA-A*02、HLA-B*44、HLA-C*05、HLA-C*08、HLA-DRB1(DRB1*03，DRB1*07，DRB1*11，DRB1*14、DRB1*15)等多種等位基因均先后證實(shí)與MS 的易感性相關(guān)，其中以HLA-DRB1*15:01 相關(guān)性最強(qiáng)［7］。隨后研究相繼顯示，HLA-DRB1*15:01 分別與歐洲人、阿拉伯人及日本人中系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患病相關(guān)［8，9］，提示著不同的自身免疫疾病或許具有共同的遺傳易感性。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study，GWAS)的發(fā)展為發(fā)現(xiàn)易感基因起到重要作用。2007 年，GWAS 成功證實(shí)，許多單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)與常見疾病的易感性相關(guān)［10］。最近研究發(fā)現(xiàn)，18q22上CD226 的非同義單核苷酸多態(tài)性(CD226 Gly307Ser/rs763361)與包括I 型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、Graves 病及MS在內(nèi)的多種自身免疫疾病相關(guān)性較高，認(rèn)為其可能通過影響T 細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在多種自身免疫疾病中發(fā)揮致病作用［11～13］。關(guān)于GWAS 的研究中尚發(fā)現(xiàn)與MS 相關(guān)的非HLA基因中，大多涉及免疫系統(tǒng)相關(guān)成分，特別是輔助性T 細(xì)胞的分化過程，如細(xì)胞因子(CXCR5、IL2RA、IL12RB1、IL22RA2、IL12A、IL12B、TNFRSF1A)、共刺激因子(CD40、CD80、CD86)和信號傳導(dǎo)通路(STAT3、STAT1、TYK2)等。這些基因中有部分基因與其它免疫性疾病亦存在關(guān)聯(lián)，提示這些免疫性疾病可能存在共同的遺傳因素及免疫機(jī)制［14］。

此外，環(huán)境因素亦可能通過直接或間接作用增加MS 和自身免疫性疾病的發(fā)病率。據(jù)報(bào)道，吸煙為MS 危險(xiǎn)因素之一［15］，北美MS 研究委員會指出，MS 患者中吸煙者合并自身免疫性疾病(主要為自身免疫性甲狀腺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及炎癥性腸病)的風(fēng)險(xiǎn)較非吸煙者顯著升高［16］。另有研究稱維生素D 缺乏可能參與MS 及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制［17］，維生素D 在一定程度上與MS 的復(fù)發(fā)、治療及預(yù)后相關(guān)，并有可能成為MS 病情的評價(jià)指標(biāo)之一。2014 年，Manzel A 等人研究指出，以高脂肪、高蛋白、高糖及過量鹽攝入為特點(diǎn)的“西方飲食習(xí)慣”可能通過影響T 細(xì)胞功能而與自身免疫疾病的發(fā)病相關(guān)［18］。以上充分體現(xiàn)，MS 為遺傳易感性個(gè)體在多種環(huán)境因素作用下通過自身免疫異常發(fā)病的復(fù)雜疾病特點(diǎn)。

3 相互影響

在MS 與MS 伴隨疾病的相互影響方面，Marrie RA 學(xué)者頗有建樹，其多項(xiàng)研究分別從診斷、臨床表型、殘疾程度、生活質(zhì)量、治療方案和預(yù)后等方面，對二者的相互影響進(jìn)行較為全面的闡述［19～21］，指出發(fā)病早期因MS 癥狀尚不典型，易被伴隨疾病表現(xiàn)掩蓋，而導(dǎo)致延誤或遺漏診斷;MS 發(fā)病后伴隨疾病數(shù)量越多，其患者臨床表現(xiàn)往往越重，日后生活治療欠佳且復(fù)發(fā)頻繁;部分伴隨疾病可能與MS 在治療上存在矛盾，從而影響MS 治療方案的選取及治療效果等。上述研究中所涉及的伴隨疾病涵蓋較廣，包括軀體疾病、精神及行為疾病以及自身免疫疾病。

盡管MS 與其自身免疫共病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，發(fā)病形式復(fù)雜多樣，但臨床工作中若能加強(qiáng)對自身免疫疾病聯(lián)合發(fā)病的警惕，重視疾病早期的篩查與防治，或可為患者盡早接受全面綜合治療爭取時(shí)間。同時(shí)，仍需針對MS 及自身免疫共病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入探究，以期尋求靶向性治療，提高患者的生活質(zhì)量。

［1］Tozzoli R，Sorrentino MC，Bizzaro N.Detecting multiple autoantibodies to diagnose autoimmune co-morbidity(multiple autoimmune syndromes and overlap syndromes):a challenge for the autoimmunologist［J］.Immunol Res，2013，56(2～3):425－431.

［2］Kang JH，Chen YH，Lin HC.Comorbidities amongst patients with multiple sclerosis:a population-based controlled study［J］.European Journal of Neurology，2010，17(9):1215－1219.

［3］Langer-Gould A，Albers KB，Van Den Eeden SK，et al.Autoimmune diseases prior to the diagnosis of multiple sclerosis:a population-based case-control study［J］.Mult Scler，2010，16(7):855－861.

［4］Dobson R，Giovannoni G.Autoimmune disease in people with multiple sclerosis and their relatives:a systematic review and meta-analysis［J］.J Neurol，2013，260(5):1272－1285.

［5］Somers EC，Thomas SL，Smeeth L，et al.Are individuals with an autoimmune disease at higher risk of a second autoimmune disorder［J］.Am J Epidemiol，2009，169(6):749－755.

［6］Marrie RA，Yu BN，Leung S，et al.The incidence and prevalence of thyroid disease do not differ in the multiple sclerosis and general populations:A validation study using administrative data［J］.Neuroepidemiology，2012，39(2):135－142.

［7］Link J，Kockum I，Lorentzen AR，et al.Importance of human leukocyte antigen(HLA)class I and II alleles on the risk ofmultiple sclerosis［J］.PLoS One，2012，7(5):e36779.

［8］Al-Motwee S，Jawdat D，Jehani GS，et al.Association of HLA-DRB1*15 and HLADQB1*06 with SLE in Saudis［J］.Ann Saudi Med，2013，33(3):229－234.

［9］Shimane K，Kochi Y，Suzuki A，et al.An association analysis of HLADRB1 with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in a Japanese population:effects of*09:01 allele on disease phenotypes［J］.Rheumatology(Oxford)，2013，52(7):1172－1182.

［10］Burton PR，Clayton DG，Cardon LR，et al.Genome-wide association study of 14，000 cases of seven common diseases and 3，000 shared controls［J］.Nature，2007，447(7145):661－678.

［11］Hafler JP，Maier LM，Cooper JD，et al.CD226 Gly307Ser association with multiple autoimmune diseases［J］.Genes and Immunity，2009，10(1):5－10.

［12］Maiti AK，Kim-Howard X，Viswanathan P，et al.Non-synonymous variant(Gly307Ser)in CD226 is associated with susceptibility to multiple autoimmune diseases［J］.Rheumatology，2010，49(7):1239－1244.

［13］Qiu ZX，Zhang K，Qiu XS，et al.CD226Gly307Ser association with multiple autoimmune diseases:A meta-analysis［J］.Human Immunology，2013，74(2):249－255.

［14］Sawcer S，Hellenthal G，Pirinen M，et al.Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis［J］.Nature，2011，476(7359):214－219.

［15］Hedstrm AK，Hillert J，Olsson T，et al.Smoking and multiple sclerosis susceptibility［J］.Eur J Epidemiol，2013，28(11):867－874.

［16］Marrie RA，Horwitz RI，Cutter G，et al.Smokers with multiple sclerosis are more likely to report comorbid autoimmune diseases［J］.Neuroepidemiology，2011，36(2):85－90.

［17］Pozuelo-Moyano B，Benito-Lean J.Vitamin D and multiple sclerosis［J］.Rev Neurol，2013，56(4):243－251.

［18］Manzel A，Muller DN，Hafler DA，et al.Role of "Western diet" in inflammatory autoimmune diseases［J］.Curr Allergy Asthma Rep，2014，14(1):404.

［19］Marrie RA，Horwitz R，Cutter G，et al.Cumulative impact of comorbidity on quality of life in MS［J］.Acta Neurol Scand，2012，125(3):180－186.

［20］Marrie RA，Horwitz R，Cutter G，et al.Association between comorbidity and clinical characteristics of MS［J］.Acta Neurol Scand，2011，124(2):135－141.

［21］Marrie RA，Horwitz R，Cutter G，et al.Comorbidity delays diagnosis and increases disability at diagnosis in MS［J］.Neurology，2009，72(2):117－124.