兒童奧卡西平致Stevens-Johnson 綜合征1 例報(bào)告

梁艷龍，郝小生，王江濤，梁 東

奧卡西平系一種治療部分發(fā)作常用的新型抗癲癇藥物(AED)，為卡馬西平的10-酮基衍生物，但與卡馬西平相比，其引起皮膚不良反應(yīng)較少見(jiàn)。國(guó)內(nèi)兒童奧卡西平致Stevens-Johnson綜合征(SJS)的報(bào)道極少。現(xiàn)將我科收治的1 例分析報(bào)道如下。

1 臨床資料

患兒，女，3 歲，因發(fā)熱4 d，皮疹1 d 入院。入院前1.5 個(gè)月曾因“發(fā)熱5 d，抽搐、意識(shí)不清6 h”于我科診斷為“病毒性腦炎”，系統(tǒng)治療1 個(gè)月后好轉(zhuǎn)出院，院外口服奧卡西平(25 mg/kg/d)、左乙拉西坦(20 mg/kg/d)、托吡酯(10 mg/kg/d)控制抽搐，抽搐未再發(fā)作。入院前4 d 無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.1 ℃，口服布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚，熱不易退，每日發(fā)熱3～4次，無(wú)咳嗽，無(wú)腹瀉，家長(zhǎng)自行給予阿奇霉素口服，病情未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。入院當(dāng)日患兒顏面部出現(xiàn)皮疹，家長(zhǎng)為求進(jìn)一步治療遂來(lái)我科。入科查體:體溫38.3 ℃，一般狀態(tài)尚可，顏面部、雙手大小魚(yú)際散在小米粒大小紅色斑丘疹，部分融合，伴有癢感，咽略充血，心肺腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。入院后約6 h 患兒顏面部皮疹逐漸增多，軀干部及雙側(cè)腹股溝處亦出現(xiàn)多處皮疹，部分融合，口唇及拇指內(nèi)側(cè)可見(jiàn)數(shù)個(gè)灰白色皰疹，觸之較硬，未破潰;后部分皮疹逐漸融合成皰。夜間體溫波動(dòng)于38.3 ℃～40.4 ℃。入院第2 日晨起，體溫降至37.2 ℃，大部分皮疹由鮮紅色、猩紅色轉(zhuǎn)為暗紅色，以頰部、前胸壁為著。查體:一般狀態(tài)尚可，呼吸平穩(wěn)，顏面部腫脹，雙側(cè)瞼結(jié)膜充血，可見(jiàn)黃白色分泌物，口唇皸裂，口腔見(jiàn)多個(gè)皰疹破潰、分泌物較多，顏面、軀干、四肢、手足底均可見(jiàn)融合成片的暗紅色皮疹，指趾末端及雙手大小魚(yú)際處見(jiàn)多個(gè)皰疹，面積最大約1.0 cm×0.8 cm，無(wú)破潰，雙側(cè)頸部可觸及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，最大約1.0 cm×1.0 cm，質(zhì)地中等，活動(dòng)度可。提檢血常規(guī):白細(xì)胞6.07×109/L，中性粒細(xì)胞百分比79%，淋巴細(xì)胞百分比15%，單核細(xì)胞百分比6%，超敏C反應(yīng)蛋白26.70 mg/L，血沉52 mm/1 h，肝功、心肌酶:肌酸激酶58 U/L，肌酸激酶同工酶31 U/L，門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶312 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶289 U/L;血離子、血糖、凝血常規(guī)、血細(xì)胞形態(tài)、IgE、抗核抗體系列正常;肺炎支原體/衣原體抗體、EB 病毒抗體均陰性。臨床診斷為病毒性腦炎恢復(fù)期、上呼吸道感染、抗癲癇藥物高敏反應(yīng)綜合征、Stevens-Johnson 綜合征。治療上停用抗癲癇藥物，甲基強(qiáng)的松龍(每日20 mg/kg，分2 次，共1 w;減為每日10 mg/kg，分2 次，共1 w;再改為口服強(qiáng)的松，每日1 mg/kg，1 m 減停)、丙種球蛋白(1.5 g/kg，分2 d 靜點(diǎn))，以及抗過(guò)敏、保肝、保護(hù)胃粘膜、口腔護(hù)理、營(yíng)養(yǎng)支持等。入院3 d 起，患兒未再發(fā)熱，4 d 起出現(xiàn)抽搐，先后加用托吡酯(10 mg/kg/d)、左乙拉西坦(10 mg/kg/d)，未再抽搐，皮疹未增多。入院10 d 后患兒面部及軀干皮疹已結(jié)痂脫落，手指及雙腳趾可見(jiàn)紅色肉芽組織，進(jìn)食正常。隨訪3 個(gè)月未再出現(xiàn)皮疹。

2 討論

Stevens-Johnson 綜合征(stevens-johnson syndrome，SJS)是一種嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)綜合征，與中毒性表皮壞死溶解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)被認(rèn)為是多形性紅斑疾病譜的不同表現(xiàn)形式，臨床上主要根據(jù)皮損形態(tài)及表皮剝脫程度來(lái)區(qū)分，＜10%為SJS;10%～30%之間的為SJS 與TEN 共存;＞30%為T(mén)EN。SJS 發(fā)病率約為1.2～7 例/每百萬(wàn)人，約20%發(fā)生于兒童，男性多于女性，死亡率約為1%～5%［1］。目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能是一種T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)性疾病，受遺傳因素影響，基因多態(tài)性存在種族差異，中國(guó)漢族人群易感基因?yàn)镠LA-B*1502［2］。病因可能與藥物、感染等有關(guān)，65%～75%的SJS 由藥物所致，常見(jiàn)的藥物有β-內(nèi)酰胺和磺胺類(lèi)抗生素、抗癲癇藥物、非甾體類(lèi)抗炎藥等，常發(fā)生于用藥后7～21 d［3］。SJS 的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)為:高熱、皮膚紅斑(麻疹樣或非典型靶樣)、≥2 處粘膜損害(包括眼部);有典型的病史(用藥史、感染)。

抗癲癇藥物引起的SJS 又被稱(chēng)為抗癲癇藥物高敏反應(yīng)綜合征，以芳香族類(lèi)藥物報(bào)道最多，如苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平和拉莫三嗪等，其中卡馬西平是引起SJS 的主要藥物占19%～35%［4］。而奧卡西平是新一代芳香族抗癲癇藥物，系卡馬西平的10-酮基衍生物，常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、嗜睡、皮疹、乏力等，但可在短期內(nèi)逐漸消失。由于其耐受性好、不良反應(yīng)及藥物間相互作用少，已作為卡馬西平的有效替代品，兩者的交叉過(guò)敏反應(yīng)率約25%～30%。在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)有奧卡西平誘發(fā)SJS 的報(bào)道［5］，但在中國(guó)大陸僅何學(xué)蓮等［6］報(bào)道1 例。

本例患兒臨床特點(diǎn)如下:(1)病前口服奧卡西平2 w，有上呼吸道感染史，曾口服阿奇霉素，可升高該藥血藥濃度，且患兒在腦炎后半年內(nèi)對(duì)抗癲癇藥物敏感性高;(2)有高熱，皮疹(＜10%)，雙側(cè)瞼結(jié)膜充血，可見(jiàn)黃白色分泌物，頸部淋巴結(jié)腫大，肝功ALT、AST 升高;(3)SJS 治療關(guān)鍵在于早診斷，及時(shí)停用致敏藥物，同時(shí)給予抗過(guò)敏、皮膚、粘膜護(hù)理、保護(hù)臟器、支持對(duì)癥等，目前主張?zhí)瞧べ|(zhì)激素和丙種球蛋白聯(lián)合應(yīng)用。本例兩藥聯(lián)合治療有效;(4)除外自身免疫性疾病、敗血癥等發(fā)疹性疾病;(5)因家長(zhǎng)未同意，本例未行HLA-B*1502 基因檢測(cè)。

Finkelstein 等［1］發(fā)現(xiàn)約半數(shù)的SJS 患兒遺留皮膚或眼睛的后遺癥，如瞼球粘連、角膜潰瘍、失明、生殖器疤痕等，嚴(yán)重者可影響正常生活、學(xué)習(xí)，約18%可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此，提高對(duì)SJS 的認(rèn)識(shí)，爭(zhēng)取早診斷，早治療，減少后遺癥的出現(xiàn)，如在使用芳香族抗癲癇藥物前篩查HLA-B*1502，可減少該病的發(fā)生率。

［1］Finkelstein Y，Soon GS，Acuna P，et al.Recurrence and outcomes of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children［J］.Pediatrics，2011，128(4):723－728.

［2］Chen P，Lin JJ，Lu CS，et al.Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan［J］.N Engl J Med，2011，364(12):1126－1133.

［3］Kaur-Knudsen DI，Zachariae C，Thomsen SF.Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis［J］.Danish，2013，175(50):3096－3099.

［4］Yang CY，Dao RL，Lee TJ，et al.Severe cutaneous adverse reactions to antiepileptic drugs in Asians［J］.Neurology，2011，77(23):2025－2033.

［5］Wu XT，Hu FY，An DM，et al.Association between carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions and the HLA-B*1502 allele among patients in central China［J］.Epilepsy Behav，2010，19(3):405－408.

［6］何學(xué)蓮，王芳琳，吳革菲，等.奧卡西平誘發(fā)的Stevens-Johnson 綜合征的臨床特點(diǎn)及基因表達(dá)［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2011，26(5):360－362.