Ki-67表達與多西他賽聯合順鉑治療三陰性乳腺癌療效的關系

徐 燕，張建旭

(青島市腫瘤醫院放療二科，山東 青島266042)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率逐年上升，已經成為婦女健康的最大威脅［1］。而三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER-2)表達均為陰性的乳腺癌，約占全部乳腺癌的15%，不能從內分泌治療和靶向治療中獲益。TNBC 具有很高的侵襲性，局部復發和遠處轉移率高，預后較差。我科應用多西他賽聯合順鉑治療胸壁局部復發和(或)腋窩轉移的TNBC 患者50 例取得了較好的近期療效，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2010年12月至2013年10月收治的胸壁局部復發和(或)區域淋巴結轉移［包括同側腋窩淋巴結轉移和(或)鎖骨上下區淋巴結轉移］的女性TNBC 患者50 例，年齡45 ～72 歲，中位年齡56歲，KPS 評分≥80 分。均行根治術或改良根治術，術后均行正規放療和全身化療。行各項檢查排除遠處轉移(如肺轉移、骨轉移、腦轉移等)，且無化療禁忌。復發或淋巴結轉移距離放、化療結束后時間為10 ～36 個月，中位時間15 個月。胸壁局部復發者19 例，腋窩淋巴結轉移者20 例，同時合并有胸壁局部復發和腋窩淋巴結轉移者11 例。對于50 例患者復發或轉移病灶行穿刺活檢術以獲取病理組織。獲取的病理組織于病理科制作成蠟塊，病理檢測均明確與原術后病理為同一病理診斷。并行免疫組化檢測。

1.2 免疫組化檢測 兔抗人Ki-67 單克隆抗體購自北京中杉金橋生物技術有限公司。各項步驟嚴格按照免疫組化操作規程進行。用已知陽性乳腺癌標本作為陽性對照，以PBS 代替一抗作為陰性對照。結果判定:Ki-67 陽性定位于細胞核。取任意10 個高倍鏡視野中陽性細胞所占的細胞總數比例的平均值為陽性細胞百分比。陽性細胞數≤5% 為陰性(-)。6% ～25%為弱陽性(+)，26% ～50%為中陽性(++)，陽性細胞數＞50%為強陽性(+++)，本研究將弱陽性、中陽性、強陽性均歸為陽性。

1.3 治療方法 應用多西他賽聯合順鉑方案:多西他賽75 mg·m-2，靜脈滴注，d1;順鉑25 mg·m-2，靜脈滴注，d1～3。化療期間給予止吐、水化、利尿、營養心肌、對癥支持等處理，21 d 為1 周期，3 周期化療后進行療效評價。多西他賽使用前1 天開始口服地塞米松片劑，每天2 次，每次8 mg，共3 d。對于出現的化療毒副反應及時給予處理。

1.4 療效評價標準 根據WHO 評價標準進行療效評價。完全緩解(CR):腫瘤完全消失至少維持4 周以上，無新病灶出現;部分緩解(PR):腫瘤消退＞50%至少維持4 周且無新病灶出現;無變化(NC):腫瘤消退≤50%或增大≤25%;病變進展(PD):腫瘤增大＞25%或出現新病灶。以CR+PR 計算有效率。

1.5 統計學處理 采用SPSS 19.0 進行統計分析，率的比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 Ki-67 的表達 全部50 例患者中，Ki-67 陽性表達35 例(70.00%)，陰性表達15 例(30.00%)。胸壁復發組Ki-67 陽性表達10 例，陰性表達9 例;區域淋巴結轉移組Ki-67 陽性表達16 例，陰性表達4 例;合并有胸壁局部復發和區域淋巴結轉移組陽性表達9例，陰性表達2 例。依據有無區域淋巴結轉移分為區域淋巴結轉移組、無區域淋巴結轉移組。區域淋巴結轉移組和無區域淋巴結轉移組Ki-67 陽性表達率分別為80.65%(25/31)、52.63%(10/19)，差異有統計學意義(χ2=4.402，P ＜0.036)。

2.2 近期療效 全部50 例患者總有效率78.00%(39/50)。Ki-67 陽性表達組CR 5 例，PR 25 例，NC 4例，PD 1 例，有效率85.71%;Ki-67 陰性表達組CR 2例，PR 7 例，NC 5 例，PD 1 例，有效率60.00%，2 組有效率比較差異有統計學意義(χ2=4.406，P=0.044)。

3 討論

TNBC 是一種惡性程度高、預后差的乳腺癌亞型，免疫組化特征為ER、PR 和HER-2 表達均陰性，多數表達EGFR、P53 和c-kit 等，并且伴隨BRCA1 的突變。正是由于這些特征，激素治療和HER-2 的靶向治療均對其無效，傳統的化療仍然是TNBC 的主要治療手段［2］。由于BRCA1 基因與DNA 雙鏈斷裂修復有關，而鉑類藥物可以與雙鏈DNA 交聯，導致雙鏈DNA 斷裂，并最終導致細胞死亡，因此鉑類藥物在TNBC 中可能會更有效［3］。多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網絡而起抗腫瘤的作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結合，促進微管蛋白裝配成穩定的微管，同時抑制其解聚，導致喪失了正常功能的微管束的產生和微管的固定，從而抑制腫瘤細胞的有絲分裂。紫杉類藥物如多西他賽聯合鉑類方案對TNBC 患者有較好的療效［3］。

Ki-67 是一種存在于增殖細胞中的核抗原，是目前應用最廣泛的增殖細胞標志之一。在多種實體惡性腫瘤組織中Ki-67 的表達遠高于正常組織，并與惡性腫瘤的發展、轉移及預后有關。Ki-67 抗原是與增殖細胞相關的核抗原，故Ki-67 抗原表達水平高者易出現乳腺癌淋巴結轉移。本研究顯示，出現區域淋巴結轉移組較無區域淋巴結轉移組Ki-67 陽性表達高，提示Ki-67 陽性表達者腫瘤細胞增殖程度明顯升高，更易于出現淋巴結的轉移。Ki-67 是與細胞有絲分裂密切相關、能反映細胞增殖狀態，與腫瘤的發生、浸潤、轉移等過程相關，Ki-67 表達水平高，常提示細胞增殖活躍。臨床研究［4］發現Ki-67 表達水平升高，化療后臨床CR 率較高。卿時漢等［5］研究發現，新輔助化療前后Ki-67 表達前高后低，說明乳腺癌腫瘤細胞增殖指數較化療前降低，腫瘤增殖受到抑制。本研究結果顯示，Ki-67 陽性表達的TNBC 患者較Ki-67 陰性表達者在全身化療中可獲得較高的有效率。

綜上所述，多西他賽聯合順鉑治療根治術或改良根治術后出現胸壁局部復發和(或)區域淋巴結轉移的TNBC 療效較好，其中Ki-67 陽性表達的TNBC 患者對治療更敏感。因此，Ki-67 表達情況可作為判斷TNBC 患者預后及化療敏感性的標志。TNBC 應用多西他賽聯合順鉑效果較好，可作為TNBC 患者術后胸壁復發和(或)出現區域淋巴結轉移的化療方案選擇之一。

［1］孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內科手冊［M］.第5 版.北京:人民衛生出版社，2007:425.

［2］廖仕翀，喻莉，李金芯，等. 三陰性乳腺癌的臨床特點及治療進展［J］.中華乳腺病雜志:電子版，2012，6(1):56 -59.

［3］徐兵河.三陰性乳腺癌綜合治療中化療方案選擇及評價［J］中國實用外科雜志，2011，31(10):934 -937.

［4］Yerushalmi R，Woods R，Ravdin PM，et al.Ki67 in breast cancer:prognostic and predictive potential［J］. Lancet Oncol，2010，11(2):174 -183.

［5］卿時漢，黃克輝，張士寧. Ki67 陽性乳腺癌患者新輔助化療前后MRI 動態增強曲線和DWI 的改變［J］. 腫瘤基礎與臨床，2013，26(4)328 -330.